Sakarā ar sarežģīto un daudzveidīgo ADC struktūru, kā arī zemo izdalīto mazu{0}}molekulu zāļu koncentrāciju bioloģiskajos paraugos,farmakokinētika (PK)novērtējums rada vairākas problēmas. Šīs problēmas galvenokārt ir saistītas ar PK raksturlielumiem, PK-PD korelācijām, mērķa analītiem, bioanalītisko metodiku un datu interpretāciju.
PK pētījuma dizains un sugu atlase ADC
Ņemot vērā ADC specifiku, ir ieteicams veikt vienas -devas un vairāku devu -devu PK pētījumus ar atbilstošām dzīvnieku sugām. Ja grauzējiem nav farmakoloģiskas nozīmes vai ir svarīgas tikai ne-grauzēju sugas, FK pētījumi var aprobežoties ar ne-grauzēju sugām. Starp-sugu FK atšķirības var būtiski ietekmēt devas-reakcijas prognozes toksikoloģijas pētījumos, un katrā ADC FK novērtējumā ir jāievēro katra gadījuma pieeja, pamatojoties uz tā īpašībām. ADC sastāvam, koncentrācijai un ievadīšanas metodei pēc iespējas jābūt saskaņotai ar toksikoloģijā vai klīniskajos pētījumos izmantotajām metodēm, un pētījumu laikā ir jāapstiprina ievadīšanas zāļu formas koncentrācija.
Galvenie ADC PK analīti un parametri
ADC PK profilēšanas parastie analīti ietver:
- Neskarta ADC un/vai kopējā antiviela(gan konjugēti, gan nekonjugēti).
- Bezmaksas mazu{0}}molekulu zālesun/vai neapbruņotu antivielu (ja ADC konkurē ar antivielu saistīšanos ar mērķi, arī šī noteikšana kļūst nozīmīga).
Galvenie PK pētījumi ADC novērtē ADC stabilitāti, plazmas koncentrācijas{0}}laika līkni,uzsūkšanās, izkliede, metabolisms un izdalīšanās (ADME). Jaunām mazām molekulām ir ieteicams integrēt in vivo un in vitro metodoloģijas, lai kvantitatīvi noteiktu sistēmas iedarbību, saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām un izdalīšanās raksturlielumus. Jāizpēta arī izplatība audzējos un normālos audos, un var būt nepieciešams visaptverošs mazu-molekulu zāļu metabolītu novērtējums, tostarp sistēmas iedarbība, metabolītu profilēšana un klīrensa ceļi.
ADC vielmaiņas un izdalīšanās mehānismi
Galvenie ADC eliminācijas mehānismi ietver divus ceļus:
- Atdalīšana– saistīšanas šķelšanās atbrīvo mazo{0}}molekulu zāles, vienlaikus saglabājot antivielu struktūru.
- Sadalīšanās– antivielu sadalīšanās peptīdos/aminoskābēs un brīvu vai saistītu mazmolekulāru -toksīnu izdalīšanās.
In vivo ADC koncentrācijas samazināšanās galvenokārt notiek ar enzīmu sadalīšanos un mazu -molekulu zāļu atdalīšanu. Atšķirīgie klīrensa rādītāji starp kopējo antivielu un ADC atspoguļo ADC in vivo stabilitāti un netieši sniedz ieskatu linkera stabilitātē un lietderīgās slodzes izdalīšanās ātrumos. Turklāt ADC PK pētījumi gūst labumu no imunogenitātes novērtējumiem, lai uzraudzītu anti-ADC antivielu (ATA) atbildes, kas veicina ADC klīrensu un var ietekmēt terapeitisko efektivitāti un drošību.
ADC izplatība un klīniskā nozīme
ADC sadalījums in vivo parasti atgādina nekonjugētās antivielas sadalījumu, jo antivielas lielā mērā nosaka ADC struktūru. Sākotnēji ADC aprobežojas tikai ar asinsriti, un tiem ir ierobežota iespiešanās audos, taču tiem ir tendence uzkrāties orgānos ar augstu -asins- plūsmu (piemēram, aknās, nierēs). ADC bioloģiskā izplatība ir atkarīga no mērķa antigēna ekspresijas un šūnu internalizācijas ātruma. ADC zāles var uzkrāties mērķa audos un ne{7}}mērķa audos, tādējādi radot iespējamu farmakoloģisku vai toksikoloģisku ietekmi, ko izraisa sekojoša citotoksiskā lietderīgā slodze.
Izpratne par ADC bioloģisko izplatību ir būtiska, lai korelētu tā farmakoloģisko un toksikoloģisko profilu, atbalstītu optimizētu ADC dizainu un vadītu klīniskās drošības novērtējumus.
Kombinētās pieejas ADC PK izpētē
ADC PK sarežģītības dēļ ir nepieciešama kombinēta pieeja, izmantojot in vivo, in vitro,dzīvnieksun cilvēku pētījumi. Integrētas pieejas,{1}}piemēram, stabilitātes pētījumi starp sugām un mērķa{2}}izpaušanas šūnu līnijām-noskaidro ADC metabolismu, palīdz metabolītu identificēšanā un nosaka preklīnisko atbilstību. Piemēram, T-DM1 attīstībā ADC un DM1 metabolisma pētījumos ar žurkām tika iegūti pamatdati pētījumiem ar cilvēkiem un tika uzsvērta zāļu -zāļu mijiedarbības (DDI) pārraudzības nozīme, ja ADC tiek-lietotas kopā ar CYP3A4/5 inhibitoriem.
