2024. gada Nobela prēmija fizioloģijā vai medicīnā ir piešķirta Viktoram Ambrosam (Masačūsetsas Universitātes Medicīnas skola) un Gerijam Ruvkunam (Hārvardas Medicīnas skola/Masačūsetsas vispārējā slimnīca) par viņu revolucionāro mikroRNS atklāšanu un tās kritisko lomu pēc-transkripcijas gēnu regulēšanā. Viņu darbs ir atklājis jaunu mehānismu, ar kuru tiek regulēta gēnu aktivitāte, pārveidojot mūsu izpratni par ģenētisko funkciju.
Par laureātiem
Viktors Ambross dzimis 1953. gadā Hannoverē, Ņūhempšīrā. Viņš ieguva doktora grādu MIT 1979. gadā un veica pēcdoktorantūras pētījumus no 1979. līdz 1985. gadam. Pēc laboratorijas izveides Hārvardas universitātē 1985. gadā viņš vēlāk pievienojās Dartmutas Medicīnas skolai (1992.–20.) kopš.
Gerijs Ruvkuns dzimis Bērklijā, Kalifornijā, 1952. gadā. Viņš ieguva doktora grādu Hārvardas Universitātē 1982. gadā un pabeidza pēcdoktorantūras darbu MIT no 1982. līdz 1985. gadam. 1985. gadā viņš izveidoja savu laboratoriju Hārvardas Medicīnas skolā un Masačūsetsas vispārējā slimnīcā, kur turpina pētījumus.
Gēnu regulēšanas noslēpums
Mūsu hromosomas glabā katras mūsu ķermeņa šūnas plānu, tomēr dažādiem šūnu tipiem, piemēram, muskuļu un nervu šūnām, ir dramatiskas funkcionālās atšķirības. Šīs neatbilstības cēlonis ir gēnu regulēšana{1}}process, kas nodrošina, ka katra šūna aktivizē tikai tās funkcijai atbilstošos gēnus, saglabājot citus gēnus neaktīvus. Ambrosu un Ruvkunu īpaši ieinteresēja tas, kā attīstās dažādi šūnu tipi, un atklāja jaunu RNS klasi, mikroRNS (miRNS), kam ir galvenā loma šajā regulā.
Viņu revolucionārais atklājums atklāja pilnīgi jaunu gēnu kontroles principu, kas ir ļoti svarīgs daudzšūnu organismu, tostarp cilvēku, attīstībai un funkcionēšanai. Mūsdienās ir zināms, ka cilvēka genoms kodē vairāk nekā 1000 dažādu mikroRNS, uzsverot viņu darba lielo nozīmi.
Jauna gēnu kontroles dimensija
Šī gada Nobela prēmija izceļ būtisku regulējošo mehānismu atklāšanu šūnās, kas kontrolē gēnu aktivitāti. Tradicionāli gēnu ekspresija tika saprasta kā ģenētiskās informācijas plūsma no DNS uz messenger RNS (mRNS), kas pēc tam tiek pārvērsta proteīnos. Tomēr Ambros un Ruvkun atklāja regulējošu soli, kas notiek pēc transkripcijas, kur mazas RNS molekulas, piemēram, mikroRNS, ietekmē to, kuras mRNS tiek pārvērstas olbaltumvielās.
Kopš 1960. gadiem zinātnieki uzskatīja, ka viņi lielā mērā ir atklājuši gēnu regulēšanas mehānismus, jo īpaši izmantojot transkripcijas faktoru{1}}proteīnu darbību, kas kontrolē mRNS veidošanos. Bet 1993. gadā Ambros un Ruvkun apstrīdēja šo viedokli, atklājot jaunu regulējuma līmeni, kas ietver mikroRNS, kas drīzumā tiks atzīts par ļoti konservētu un būtisku bioloģisku procesu starp sugām.
Mazs tārps, liels izrāviens
Astoņdesmito gadu beigās Ambross un Ruvkuns bija pēcdoktorantūras pētnieki Roberta Horvica laboratorijā, kurš 2002. gadā ieguva Nobela prēmiju par darbu saistībā ar ieprogrammētu šūnu nāvi. Viņu paraugorganisms bija nematodeCaenorhabditis elegans-mazs tārps, tikai 1 mm garš, ar specializētām šūnām, piemēram, neironiem un muskuļu šūnām. Tas padarīja to par ideālu modeli daudzšūnu organismu attīstības pētīšanai.
Ambrosu un Ruvkunu īpaši interesēja divi gēni,lin-4unlin-14, kas, šķiet, kontrolēja šo tārpu attīstības procesu laiku. Ambrosa iepriekšējie pētījumi to liecinājalin-4negatīvi regulētslin-14, bet mehānisms bija neskaidrs. Izmantojot sistemātisku analīzi, Ambros to atklājalin-4radīja neparasti īsu RNS molekulu, kurai trūka spējas kodēt proteīnus.
Tajā pašā laikā Ruvkuns pētīja, kālin-14tika regulēts un konstatēja, kalin-4ražošanu neliedzalin-14mRNS, bet tā vietā bloķēja tulkošanulin-14olbaltumvielās. Viņi saprata, ka šī īsā RNS nolin-4bija saistāma ar komplementāru secību uzlin-14mRNS, novēršot ražošanulin-14olbaltumvielas.
Jauns regulēšanas mehānisms
Viņu izrāviens bija atklājums, kalin-4RNS, kas vēlāk klasificēta kā mikroRNS, regulēja gēnu ekspresiju, saistoties ar komplementārām mRNS sekvencēm, kontrolējot tās translāciju proteīnā. Šis jaunais pēc-transkripcijas regulēšanas veids gēnu ekspresijai pievienoja negaidītu sarežģītību.
Lai gan viņu 1993. gada atklājums sākotnēji tika uztverts ar skepsi,{1}}daudzi uzskatīja, ka tas attiecas uzC. elegansun nav attiecināmi uz cilvēkiem,{0}}viņu atklājumi drīz vien ieguva atsaucību. Septiņus gadus vēlāk Ruvkuns atklāja otru mikroRNS,let-7, kas, atšķirībā nolin-4, bija ļoti konservēts visā dzīvnieku valstībā. Šī atklāsme izraisīja plašu interesi, un dažu gadu laikā tika identificēti simtiem mikroRNS.
mikroRNS: mazas molekulas ar lielu ietekmi
Tagad mēs zinām, ka mikroRNS cilvēkiem ekspresē vairāk nekā 1000 gēnu, kam ir galvenā loma gēnu ekspresijas regulēšanā visos daudzšūnu organismos. Tie saistās ar komplementārām sekvencēm mērķa mRNS, inhibējot to translāciju vai veicinot to degradāciju. Jāatzīmē, ka viena mikroRNS var regulēt vairākus gēnus, savukārt vienu gēnu var kontrolēt vairākas mikroRNS, ļaujot izveidot ļoti koordinētu gēnu regulēšanas tīklu.
MikroRNS atklāšanai ir dziļa bioloģiskā nozīme. Tagad ir skaidrs, ka bez mikroRNS šūnas un audi nevar normāli attīstīties. Patoloģiska mikroRNS regulēšana ir saistīta ar tādām slimībām kā vēzis, iedzimts dzirdes zudums un kaulu traucējumi. Mutācijas fermentā Dicer1, kas nepieciešams mikroRNS ražošanai, izraisa DICER1 sindromu, kas ir reta slimība, kas saistīta ar vairākām vēža formām.
Revolucionāra pētniecība ar ilgstošu ietekmi
Ambrosa un Ruvkuna darbs ir pavēris jaunu robežu gēnu regulēšanas pētījumos. Viņu atklājumi atklāja jaunu mehānismu, kas ir veidojis sarežģītu organismu evolūciju. Viņu pētījumi ir ne tikai uzlabojuši mūsu izpratni par šūnu attīstību, bet arī pavēruši ceļu jaunām pieejām tādu slimību ārstēšanai, ko izraisa traucēta gēnu regulēšana.
Viņu galvenie raksti, kas publicētiŠūna1993. gadā unDaba2000. gadā ir kļuvuši par mūsdienu ģenētisko pētījumu stūrakmeņiem.
