Visa-ķermeņa bioloģiskā sadalījuma attēlveidošana NHP|125I SPECT

Izpratne par to, kur terapeitiskais līdzeklis izplatās organismā, ir daļa no preklīniskās zāļu izstrādes. Plazmas farmakokinētika var raksturot sistēmisku iedarbību, taču tā pati par sevi neko nepasaka par to, kā savienojums izplatās audos vai kā ar audiem saistītā iedarbība mainās laika gaitā.

Tradicionālie audu izplatības pētījumi atbild uz šo jautājumu, veicot gala paraugu ņemšanu un iegūto orgānu ex vivo analīzi. Molekulārā attēlveidošana piedāvā papildu ceļu: iekļaujiet piemērotu radionuklīdu testa rakstā, pēc tam vizualizējiet un kvantitatīvi nosakiet ar marķieri saistīto izplatību in vivo un atkārtojiet mērījumu vienam un tam pašam dzīvniekam vairākos laika punktos.

Lieta no Prisys Biotechnologies tīmekļa semināraMolekulārā attēlveidošana NHP modeļos zāļu tulkošanaiilustrē pieeju ar intravenozi ievadāmu¹²⁵Es-nozīmēju testa rakstu par primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti (NHP). Pētījums tika izstrādāts, lai izsekotu visa ķermeņa-izplatībai laika gaitā un no attēlveidošanas datiem iegūtu orgānu-līmeņa mērījumus.

Lieta parāda, kā molekulārā attēlveidošana pievieno garenvirziena un telpisko dimensiju parastajam bioloģiskās sadales darbam, vienlaikus atstājot iespēju veikt ex vivo apstiprinājumu pētījumiem, kuriem tas ir nepieciešams.

Zāļu iedarbība nav vienāda visā ķermenī. Izkliede atsevišķos orgānos un audos ietekmē farmakoloģisko aktivitāti, mērķa iesaistīšanos, ne{1}}mērķa iedarbību un drošību.

Tas ir vissvarīgākais modalitātēm, kuru bioloģiskā aktivitāte ir atkarīga no audu lokalizācijas. Bioloģiskām vielām, peptīdiem, antivielām, antivielām balstītai terapijai, šūnu terapijai un radioaktīvi iezīmētiem savienojumiem bieži ir nepieciešama izpratne par to, kā ievadītais materiāls no asinsrites pārvietojas mērķa audos un ne{2}}mērķa audos.

Parastā plazmas PK raksturo sistēmisko iedarbību, izmantojot tādus parametrus kā Cmax, AUC un klīrenss. Tomēr koncentrācija plazmā neparedz audu iedarbību. Divi savienojumi ar līdzīgiem plazmas PK profiliem var izplatīties ļoti atšķirīgi.

Bioloģiskās izkliedes pētījumi nodrošina trūkstošo slāni, atbildot uz citu jautājumu: kur nonāk ievadītais materiāls un kā ar audiem{0}}saistītais signāls laika gaitā mainās?

Parastā audu sadalījuma pētījumā tiek izmantoti iepriekš noteikti gala laika punkti. Dzīvnieki tiek eitanizēti katrā punktā, orgāni tiek savākti un testa izstrādājuma vai radioaktīvi iezīmētā materiāla daudzums tiek kvantificēts ex vivo.

Metode joprojām ir izveidota un vērtīga. Tas nodrošina tiešus mērījumus no iegūtajiem audiem un atbalsta pakārtoto darbu, ko nevar nodrošināt tikai ar attēlveidošanu, tostarp detalizētu bioķīmisko, histopatoloģisko vai šūnu raksturojumu.

Tās ierobežojums gareniskajam darbam ir iebūvēts dizainā. Katrs dzīvnieks parasti sniedz audu datus vienā beigu laika punktā, tāpēc laika gaitā ir nepieciešami dažādi dzīvnieki dažādos paraugu ņemšanas punktos.

Molekulārā attēlveidošana maina eksperimenta laika struktūru. Izmantojot atbilstoši radioaktīvi iezīmētu testa izstrādājumu, vienu un to pašu subjektu var attēlot atkārtoti, radot novērojumu secību neatkarīgu gala mērījumu vietā.

Tas -priekšmeta dizainā sniedz informāciju par marķiera telpisko sadalījumu, ar orgānu-saistīto uzkrāšanos un signāla izmaiņām laika gaitā. Prisys tīmekļa semināra gadījums ilustrē principu ar visu ķermeni¹²⁵Es attēlveidošanu NHP, aprakstot sērijveida attēlveidošanu vairākos laika punktos, orgānu{0}}līmeņa kvantitatīvo noteikšanu un mikrodevas pētījuma plānu.

Darbplūsmai ir četri posmi: radionuklīda izvēle, testa izstrādājuma radioiezīmēšana, in vivo attēlveidošana un attēla datu kvantitatīvā analīze.

Radionuklīdu izvēle izriet no pārbaudāmā izstrādājuma molekulārajām īpašībām, paredzamās bioloģiskās kinētikas un attēlveidošanas modalitātes. Tīmekļseminārā piedāvātā molekulārās attēlveidošanas platforma atbalsta gan PET, gan SPECT radionuklīdus, t.sk.¹⁸F, ⁶⁸Ga,⁶⁴Cu,⁸⁹Zr,¹²⁴I, ¹¹C, ¹³¹I, ¹²⁵Es, un^99mTc. Prezentāciju saraksti¹²⁵I, kura fiziskais pusperiods ir aptuveni 59,4 dienas, un starp piemērojamajiem marķētajiem savienojumiem nosauc peptīdus, proteīnus un antivielas.

Ilgāk{0}}nodzīvotiem radionuklīdiem, piemēram,¹²⁵Es, SPECT/CT var vizualizēt radioaktīvi iezīmētā materiāla izplatību paplašinātā novērošanas logā. PET radionuklīdi, piemēram,¹⁸F, ⁶⁸Ga,⁶⁴Cu un⁸⁹Zr piedāvā dažādas pusperioda, jutības un attēlveidošanas īpašību kombinācijas, un tās var būt piemērotas īsākiem vai vidējiem bioloģiskiem laika posmiem.

Attēla izveide nav galapunkts. Kvantitatīvā molekulārā attēlveidošana ir atkarīga no kalibrēšanas, iegūšanas protokoliem, rekonstrukcijas, interesējošā reģiona-vai orgānu segmentācijas un izmērītās aktivitātes pārvēršanas bioloģiski interpretējamā metrikā.

Viens no rādītājiem, ko plaši izmanto bioloģiskās izkliedes pētījumos, ir injicētās devas procents uz gramu audu (%ID/g). Tas izsaka ar audiem -saistīto radioaktivitāti attiecībā pret ievadīto aktivitāti un normalizējas pēc audu masas. Ja attēlveidošanas dati ir atbilstoši kalibrēti un var novērtēt orgānu tilpumus vai masu, %ID/g sniedz kvantitatīvu ietvaru, lai salīdzinātu ar marķieri{3}}saistīto sadalījumu starp orgāniem un laika punktiem.

Attēla{0}}atvasinātā kvantitatīvās noteikšanas precizitāte ir atkarīga no vairākām lietām vienlaikus: radionuklīda, attēlveidošanas sistēmas, iegūšanas un rekonstrukcijas parametriem, vājināšanās un izkliedes korekcijas, orgānu segmentācijas, kalibrēšanas procedūrām un pētījuma apstākļiem. Tāpēc mērījumi, kas iegūti no attēliem, būtu jāinterpretē individuālā pētījuma validācijas ietvaros.

Vebināra gadījumā tika izmantots intravenozi ievadīts¹²⁵Es{0}}iezīmēju testa rakstu, lai to izpētītuvisa{0}}ķermeņa audu sadalījumsNHP.

Tā vietā, lai savāktu audus vienā gala laika punktā, attēlveidošana tika veikta vairākos laika punktos, lai gareniski sekotu radioaktīvi iezīmētajam materiālam. Pētījumā tika iegūta telpiskā informācija par visa ķermeņa sadalījumu, vienlaikus ļaujot atkārtoti novērot vienus un tos pašus dzīvniekus.

Attēlveidošanas dati tika izmantoti, lai novērtētu ar orgānu{0} saistītu marķiera signālu un aprēķinātu orgānu{1} līmeņa zāļu saturu no izmērītā uzņemšanas. Lieta ilustrē izplatību galvenajos orgānos un parāda, kā molekulārā attēlveidošana nodrošina gan telpisku, gan laika informāciju, ko parastā gala paraugu ņemšana vien nesniedz.

Ņemiet vērā, ka tas tika parādīts kā molekulārās attēlveidošanas pielietojuma piemērs, nevis kā parastās audu analīzes aizstājējs. Tās vērtība ir gareniskā in vivo slāņa pievienošana bioloģiskās sadalījuma datu kopai.

¹²⁵Es atbilstu bioloģiskiem jautājumiem, kas pārsniedz īsu attēlveidošanas logu. Tā relatīvi garais fiziskais pussabrukšanas-periods ļauj ilgstoši izsekot radioaktīvi iezīmētam materiālam; atbilstošais attēlveidošanas grafiks joprojām ir atkarīgs no pārbaudāmā izstrādājuma farmakokinētikas un marķēšanas stratēģijas.

In vivo molekulārā attēlveidošana sniedz vairāk nekā priekšstatu par zāļu izplatību. Tā zinātniskā vērtība slēpjas telpiskās informācijas apvienošanā ar atkārtotiem mērījumiem.

Pirmkārt, gareniskā attēlveidošana seko izmaiņām ar audiem{0}}saistītā signālā vienā un tajā pašā subjektā, kas samazina starp-dzīvnieku mainīgumu, novērtējot laika izmaiņas.

Otrkārt, visa ķermeņa{0}}attēlveidošana nodrošina telpisko kontekstu. Tā vietā, lai analīzi ierobežotu ar orgāniem, kas atlasīti termināla vākšanai, attēlveidošanas lauks aptver plašāku skatījumu uz to, kur nonāk radioaktīvi iezīmētais materiāls.

Treškārt, kvantitatīvā attēlu analīze ģenerē orgānu{0}līmeņa mērījumus, kas papildina plazmas PK un parastos audu koncentrācijas datus. Tas palīdz, ja izmeklētājiem ir jāsaista sistēmiskā iedarbība ar audiem{2}}saistītu iedarbību.

Visbeidzot, attēlveidošana var sniegt informāciju par turpmāko termināla pētījumu izstrādi. Gareniskā attēlveidošana var identificēt orgānus vai laika punktus, kas prasa detalizētāku ex vivo raksturojumu, tāpēc gala paraugu ņemšanu var balstīt uz konkrētiem bioloģiskiem jautājumiem, nevis uz iepriekš noteiktiem pieņēmumiem.

Šie lietojumi atbilst plašākai molekulārās attēlveidošanas lomai preklīniskajā attīstībā, kas aprakstīta tīmekļa seminārā, kur attēlveidošana aptver bioloģisko sadalījumu, farmakokinētiku, mērķa iesaistīšanos, farmakodinamiku, efektivitātes novērtējumu un translācijas devas novērtēšanu.

Molekulārā attēlveidošana nav universāls termināla bioloģiskā sadalījuma analīzes aizstājējs.

Attēla{0}}atvasinātie mērījumi atspoguļo aktivitāti noteiktā attēlveidošanas tilpumā, un tiem ir attēlveidošanas sistēmas telpiskā izšķirtspēja un kvantitatīvie ierobežojumi. Attēlveidošanai ir arī ierobežota iespēja atšķirt iezīmētā materiāla ekstracelulāro, šūnu vai subcelulāro lokalizāciju.

Ex vivo analīze nodrošina tiešus audu mērījumus, un to var apvienot ar histopatoloģiju, autoradiogrāfiju, bioanalīzi vai citiem audu {0}līmeņa testiem. Šīs metodes joprojām ir nepieciešamas, ja nepieciešama galīga audu koncentrācija vai mehānisks raksturojums.

Praksē abas tiek izmantotas secīgi vai kopā. Gareniskā molekulārā attēlveidošana raksturo visa ķermeņa sadalījumu un atzīmē svarīgus orgānus un laika punktus; mērķtiecīga gala kohorta pēc tam nodrošina tiešus audu mērījumus un dziļāku mehānisko raksturojumu.

Šāda veida integrētā konstrukcija iegūst vairāk informācijas no katra dzīvnieka, vienlaikus saglabājot ex vivo metožu analītiskos spēkus.

Radionuklīdu atlasei jāvadās pēc bioloģiska jautājuma, nevis tikai attēlveidošanas modalitātes.

Īslaicīgi{0}}PET radionuklīdi, piemēram,¹⁸F atbilst ātriem farmakokinētiskiem vai receptoru{0}}saistīšanas procesiem. Ilgāk-dzīvojušie PET radionuklīdi, piemēram,⁸⁹Zr var būt noderīgs lēnai bioloģiskai terapijai, savukārt SPECT radionuklīdi, piemēram,¹²⁵Es piedāvāju paplašinātus novērošanas logus atbilstoši marķētiem savienojumiem.

Tīmekļseminārā aprakstītā platforma aptver visu iepriekš minēto PET un SPECT paneli. Prezentācijā arī uzsvērts, ka izotopu izvēle ietilpst tajā pašā diskusijā ar savienojuma īpašībām un paredzēto pielietojumu.

NHP pētījumos papildu apsvērumi ietver marķēšanas stabilitāti, sākotnējās molekulas bioloģiskās aktivitātes saglabāšanu, specifisko aktivitāti, radioķīmisko tīrību, paredzamo audu kinētiku, starojuma iedarbību, attēlveidošanas jutību un atkārtotas anestēzijas un attēlveidošanas iespējamību.

Kvantitatīvā molekulārā attēlveidošana savieno preklīnisko ekspozīciju ar translācijas lēmumu{0}}pieņemšanu.

Tīmekļseminārā tiek piedāvāta visa{0}}ķermeņa bioloģiskās izkliedes attēlveidošana kā informācijas avots mērķa-audu iedarbības novērtēšanai, PK modelēšanai, alometriskiem apsvērumiem un vispirms-cilvēka devu izvēlei{3}}.

Apstrādājiet šīs lietojumprogrammas kā daļu no integrētas translācijas datu kopas, nevis kā atsevišķus klīniskās devas noteicošos faktorus. Informācija par-atvasinātu ekspozīciju ir visinformatīvākā līdzās parastajiem FK, farmakoloģijas, mērķa piesaistes, drošības un citiem neklīniskiem pierādījumiem.

Translācijas vērtība ir saistīta ar trīs ekspozīcijas dimensiju savienošanu: sistēmisku iedarbību, ko mēra asinīs, telpisko ekspozīciju, kas novērota audos, un ar audu{0}}saistītā signāla laika izmaiņas.

Prisys Biotechnologies ietver abioloģiskās izplatīšanas attēlveidošanas pakalpojumssavā NHP translatīvās pētniecības platformā, kur tā atbalsta pētījumus par bioloģisko sadalījumu, CNS iedarbību, mērķa iesaistīšanos, slimības progresēšanu un farmakodinamisko novērtējumu.

Platforma apvieno radioiezīmēšanas iespējas ar lielu{0}}dzīvnieku PET/CT un SPECT/CT attēlveidošanu. Vebināra materiālos ir aprakstītsPET/SPECT marķiera ražošanaun mazo molekulu, peptīdu, proteīnu, makromolekulu, nanomateriālu un antivielu marķēšana, kā arī lielu{0}}dzīvnieku multimodālās attēlveidošanas iespējas.

NHP pētījumos molekulāro attēlveidošanu var integrēt ar tradicionālajiem farmakoloģijas un FK/PD novērtējumiem, pievienojot papildu telpisko informāciju, nepadarot katru garengriezuma novērojumu atkarīgu no gala audu savākšanas.

Plašākā Prisys attēlveidošanas platforma ietver MRI, CT, DSA un citas klīniskas{0}}līdzvērtīgas attēlveidošanas metodes, kas atbalsta garengriezuma novērtēšanu vairākās terapeitiskās jomās.

Visa ķermeņa{0}}molekulārā attēlveidošana sniedz kvantitatīvu garengriezuma nolasījumu par zāļu bioloģisko izplatību primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti. The¹²⁵Es gadījumāPrisysĀrpus anatomijasvebinārsparāda, kā sērijveida SPECT attēlveidošana seko radioaktīvi iezīmētu zāļu izplatībai pa ķermeni un ģenerē orgānu{0}}līmeņa informāciju no tiem pašiem dzīvniekiem.

Tas neatceļ vajadzību pēc parastās ex vivo analīzes. Tas pievieno papildu telpisko un laika datu slāni, kas stiprina to, kā tiek interpretēti un izstrādāti bioloģiskās izplatības pētījumi.

Translācijas zāļu izstrādei, apvienojot garengriezuma attēlveidošanu ar sistēmisku PK, audu analīzi un farmakodinamiskiem galapunktiem, tiek iegūts integrētāks priekšstats par zāļu iedarbību no ievadīšanas līdz mērķa audiem.

Sazinieties ar Prisys Biotech