Iepriekšējais raksts aptvēra minimālā paredzamā bioloģiskās iedarbības līmeņa (MABEL) pamatjēdzienu un to, kā preklīniskā farmakoloģija,farmakokinētika (PK), unfarmakodinamika (PD)sader kopā, atbalstot pirmās-in-cilvēka (FIH) devas izvēli.
Cilvēka PK prognozēšana no neklīniskiem datiem ir šī procesa centrā. Parterapeitiskās antivielas, vienkāršsalometriskā mērogošanano cynomolgus pērtiķa PK ir viens no vieglāk izsekojamiem ceļiem: mēra pērtiķu klīrensu, piemēro mērogošanas eksponentu un iegūsti sākotnējo cilvēka novērtējumu.
Šajā rakstā tiek aprēķināts cilvēka klīrenss (CL) no publicētas 13 terapeitisko monoklonālo antivielu (mAb) analīzes. Tajā ir norādīts, no kurienes tika iegūts mērogošanas eksponents, kā pieeja tika apstiprināta, un soli pa solim piemēru.
Alometriskā mērogošana nav{0}}atsevišķa metode MABEL devas iestatīšanai. Tas nodrošina vienu cilvēka PK prognozēšanas komponentu, kas pēc tam tiek integrēts ar PK/PD un farmakoloģisko informāciju.
Kāpēc izmantot monoklonālo antivielu kā piemēru?
Monoklonālās antivielas neparasti labi ilustrē starpsugu PK mērogošanu, jo to izvietojums būtiski atšķiras no daudzu mazu -molekulu zāļu izvietojuma.
Terapeitiskās IgG antivielas ir lielas, izplatās galvenokārt plazmā un ārpusšūnu šķidrumā un saglabājas ilgu sistēmisko pusperiodu. FcRn-mediētā otrreizējā pārstrāde, proteolītiskais katabolisms un - atkarībā no mērķa - mērķa-mediētās zāļu dispozīcijas (TMDD) veido novēroto PK profilu.
Ja eliminācija pārsvarā nav -mērķa-mediēta vai ja mērķa-mediētais ceļš ir piesātināts, PK tuvojas lineāram diapazonam visā pētāmā devas intervālā. Vienkāršā alometriskā mērogošana ir visplašāk novērtēta tieši šajā iestatījumā.
Dengs et al. analizēja 13 terapeitiskos mAb, kas uzrādīja lineāru PK pārbaudītajos devu diapazonos. Ja antigēna -mediētais klīrenss bija ievērojams, analīzē tika noteiktas klīrensa vērtības no devām, kurās šis ceļš bija piesātināts. Šādos apstākļos cynomolgus pērtiķu PK izsekoja cilvēka klīrensu, izmantojot fiksētu alometrisko eksponentu 0, 85.
Šim kvalifikācijas rādītājam ir nozīme. Fiksēts alometriskais eksponents netiek automātiski pārnests uz katru antivielu vai katru devas līmeni. Ja mērķa-starpniecības klīrenss joprojām ir stipri nelineārs, mehānisks vainelineārs PKmodelis ir labāks rīks.
Alometriskās mērogošanas pamatprincips
Alometriskā mērogošana apraksta saistību starp fizioloģisko vai farmakokinētisko parametru un ķermeņa svaru kā jaudas funkciju:
Parametrs=a × Ķermeņa svarsᵇ
kurair proporcionalitātes koeficients unbir alometriskais eksponents.
Starpsugu prognozēšanai vienādojums ir uzrakstīts šādi:
Ccilvēks=CLmonkey × (BWhuman / BWmonkey)ʷ
kur:
- Ccilvēksir paredzamais cilvēka klīrenss;
- CLmonkeyir novērotais cynomolgus pērtiķu klīrenss;
- BWhumanunBWmonkeyir ķermeņa svari, ko izmanto mērogošana;
- wir starpsugu mērogošanas eksponents.
Eksponents nav universāla konstante. Tas mainās atkarībā no PK parametra, molekulu klases, sugas un pamatā esošās bioloģijas. Terapeitiskajām antivielām ziņotie klīrensa eksponenti ir aptuveni 0, 8–0, 9, bet tilpuma parametri ir tuvāk 1, 0.
Tāpēc plaši izmantotā vērtība 0,85 cynomolgus pērtiķu-līdz-cilvēka klīrensa mērogošanai ir empīrisks parametrs, kas iegūts no konkrētām mAb datu kopām. Tas nav universāls fizioloģisks likums.
Kā tika noteikts 0,85 eksponents?
Bieži citētā Deng et al. pārbaudīja 13 terapeitiskos mAb ar lineāru PK un salīdzināja vairākas pieejas, lai prognozētu cilvēka klīrensu, tostarp parasto daudzu -sugu alometrisko mērogošanu un mērogošanu tikai no cynomolgus pērtiķu PK.
Vienkāršotajā pieejā tika izmantotas attiecības:
CLhuman=CLcyno × (BWhuman / BWcyno)ʷ
Četras antivielas kalpoja kā apmācības datu kopa. Izmantojot novērotās cynomolgus pērtiķu un cilvēka klīrensa vērtības ar tipisku ķermeņa svaru, pētnieki katrai molekulai aprēķināja antivielu -specifisko mērogošanas eksponentu.
Šie eksponenti svārstījās no 0,776 līdz 0,875, un vidējais ± SD bija 0,831 ± 0,042. To pašu četru antivielu nelineārā jauktā -efekta analīze noteica, ka populācijas vidējais eksponents ir 0,826 ar 95% ticamības intervālu 0,805–0,845.
Šīs vērtības atbalstīja eksponentu tuvu 0,85.
Neatkarīga apstiprināšana
Eksponenta uzstādīšana bija vienkāršā daļa. Nozīmīgākais solis bija tā testēšana pret antivielām, kas netika izmantotas tā iegūšanai.
Atlikušajiem deviņiem mAb eksponents tika fiksēts uz 0, 85, un cilvēka klīrenss tika prognozēts no cynomolgus pērtiķu klīrensa. Prognozes kļūda tika aprēķināta šādi:
PE (%)=[(prognozētais CL — novērotais CL) / novērotais CL] × 100
Absolūtā prognozēšanas kļūda palika zem 50% visām deviņām antivielām validācijas datu kopā. Visā 13 antivielu komplektā aprēķinātais eksponents bija 0, 847 ± 0, 07 ar diapazonu no 0, 733 līdz 0, 970. Šie rezultāti atbalstīja 0,85 kā fiksētu eksponentu šai vienkāršotajai mērogošanas pieejai.
Lieta nav tāda, ka 0,85 ir pareizs eksponents antivielām kopumā. Vērtība tika atbalstīta ar definētu datu kopu un pēc tam novērtēta neatkarīgā validācijas kopā. Šī secība ir tā, kas tai piešķir svaru.
Nostrādāts piemērs
Apsveriet hipotētisku terapeitisku antivielu ar izmērīto cynomolgus pērtiķu klīrensu:
CLcyno=1 ml/h
Pieņemsim, ka reprezentatīvs cynomolgus pērtiķa ķermeņa svars ir 3,5 kg un cilvēka ķermeņa svars ir 70 kg.
Tāpēc ķermeņa{0}}svara attiecība ir:
70 / 3.5 = 20
Izmantojot fiksēto klīrensa eksponentu 0,85:
Ccilvēks=1 × 20⁰·⁸⁵
Tas dod:
Ccilvēks ≈ 12,8 ml/h
Konvertēšana uz ikdienas klīrensu:
12,8 ml/h × 24 h ≈ 307 ml/dienā
vai aptuveni:
0,31 l/dienā
Eksponents ir viss šī aprēķina stāsts. 20 reizes lielāka ķermeņa svara atšķirība neizraisa 20 reižu atšķirību klīrensā. Ja eksponents ir 0,85, paredzamais klīrenss palielinās par aptuveni 12,8 reizes.
Tās ir sublineāras alometriskās attiecības aritmētiskās sekas.
Ko nozīmē mērogošanas eksponents?
Eksponents nosaka, cik ātri PK parametrs mainās atkarībā no ķermeņa svara.
Ja eksponents ir 1,0, ķermeņa masas palielināšanās 20 reizes atbilstu parametra palielinājumam 20 reizes.
Pie 0,85 attiecīgais pieaugums ir aptuveni 12,8 reizes.
Terapeitiskajām antivielām bieži ir konstatēts, ka tilpuma parametri ir aptuveni proporcionāli ķermeņa svaram, turpretim klīrenss parasti seko nedaudz zemākam eksponentam. Izkliedes apjomu un klīrensu regulē dažādi fizioloģiski procesi, no kurienes rodas atšķirība.
Uztveriet eksponentu kā empīrisku mērogošanas parametru. Lasot to burtiski kā atsevišķu klīrensa orgānu "efektivitātes" mērauklu, tiek pārspīlēts, ko tas var atbalstīt.
Kad šī pieeja ir piemērota?
Vienkārša alometriskā mērogošana no cynomolgus pērtiķu PK ir noderīga, ja mērķis ir sākotnējais cilvēka PK novērtējums terapeitiskai antivielai ar aptuveni lineāru PK attiecīgajā devu diapazonā.
Šī pieeja ir piemērota, ja:
- cynomolgus mērkaķis ir farmakoloģiski nozīmīga suga;
- antiviela uzrāda aptuveni lineāru PK analīzei izmantotajā devu diapazonā;
- mērķa-starpnieks nedominē novērotajā klīrensā, vai arī attiecīgais ceļš ir pietiekami piesātināts;
- pieejamie pērtiķu FK dati ir pietiekami kvalitatīvi, lai novērtētu klīrensu.
Uzticamība samazinās, ja saglabājas spēcīga nelineāra PK, ja sugu atšķirības mērķa bioloģijā ir būtiskas vai ja antivielu izvietojuma īpašības nav pietiekami atspoguļotas ar vienkāršu empīrisku mērogošanas attiecību.
Šādām programmām informāciju papildina mehāniskie TMDD modeļi, populācijas PK pieejas, PBPK modeļi un citas{0}}modeļu metodes. Nesenie pārskati ir parādījuši, ka dažādas antivielas var radīt atšķirīgus optimālos mērogošanas eksponentus, kas ir iemesls molekulu -specifiskajai bioloģijai, nevis uzskatīt 0,85 kā universālu noteikumu.
Kā tas iekļaujas MABEL devas izvēlē?
Aprēķins iegūst savu vietu, tiklīdz tas atgriežas plašākā MABEL sistēmā.
MABEL pastāv, lai novērtētu cilvēka devu, kas rada minimālu bioloģisko efektu, jo īpaši, ja tas ir paraststoksikoloģija-vadītās pieejas nepietiekami aptver bioloģisko zāļu farmakoloģisko risku.
Cilvēka PK prognozēšana ir viena no sastāvdaļām. Kad ir pieejams aptuvenais cilvēka klīrenss un citi FK parametri, tie tiek apvienoti ar farmakoloģisko informāciju, piemēram, saistīšanos ar mērķi, receptoru aizņemšanu, koncentrācijas -reakcijas attiecību un attiecīgiem in vitro un in vivo PD datiem.
Rezultātā iegūtā FK/PD sakarība tad atbalsta aplēsi par iedarbību uz cilvēku, kas saistīta ar noteiktu bioloģiskās aktivitātes līmeni.
Loģika darbojas vienā virzienā:
Cynomolgus pērtiķu PK → cilvēka PK prognozēšana → iedarbības uz cilvēku prognozēšana → PK/PD integrācija → MABEL devas novērtējums
Mērogošanas vienādojums 0,85 attiecas tikai uz šīs ķēdes pirmo soli. Tas pats par sevi nenosaka MABEL devu.
Šī robeža ir vissvarīgākā bioloģiskajām zālēm ar spēcīgu vai potenciāli augsta riska{0}}farmakoloģiju. Pašreizējā normatīvā un zinātniskā prakse, nosakot FIH sākuma devu, uzsver farmakoloģiskās un FK informācijas integrēšanu. 2026. gada jūnijā FDA izdeva vadlīniju projektu, kas īpaši attiecas uz uz QSP{4}} balstītām pieejām MABEL devu izvēlei, kas ir daļa no plašākas virzības uz modeli{5}}informētu FIH devu izvēli.
Praktiska līdzņemšanai
Vienkāršotā alometriskā pieeja saspiež vienā rindā:
Cilvēka CL ≈ Cynomolgus mērkaķis CL × (cilvēka ķermeņa svars / pērtiķa ķermeņa svars)⁰·⁸⁵
Attiecībā uz 13 terapeitiskajiem mAb, ko novērtēja Deng et al., tas sniedza noderīgu empīrisku saistību starp cynomolgus pērtiķu un cilvēka klīrensu antivielām ar lineāru PK analizētajos devu diapazonos.
Tā vērtība ir vienkāršība: labi{0}}raksturots NHP PK parametrs tiek pārveidots sākotnējā cilvēka aplēsē bez pilna mehānistiskā modeļa. Ierobežojums ir tikpat reāls. Aprēķins balstās uz empīriskiem novērojumiem no noteiktas antivielu klases un neaizstāj mērķa bioloģijas, nelineārā klīrensa, sugu atšķirību vai citu pieejamo FK/PD pierādījumu novērtējumu.
Translācijas farmakoloģijā svarīgais jautājums nav par to, vai var aprēķināt alometrisko vienādojumu. Tas ir tas, vai pamatā esošie PK pieņēmumi attiecas uz novērtējamo molekulu un devu diapazonu.
Atsauces
- Deng R, et al.Cilvēka terapeitisko antivielu farmakokinētikas prognozēšana no neklīniskiem datiem: ko mēs esam iemācījušies?mAbs. 2011;3(1):61–70.
- Wang W, et al.Monoklonālo antivielu un Fc{0}}fūzijas proteīnu farmakokinētika.Olbaltumvielas un šūnas. 2018;9:15–32.
- Müller PY, et al.Minimālais paredzamais bioloģiskā efekta līmenis (MABEL), lai izvēlētos pirmo devu cilvēkam klīniskajos pētījumos ar monoklonālām antivielām.Pašreizējais viedoklis biotehnoloģijā. 2009;20(6):722–729.
