Zāļu atklāšanā in vitro rezultātiem ir reāla nozīme kandidātu atlasē. Bioķīmiskā iedarbība, šūnu aktivitāte, selektivitāte un vielmaiņas stabilitāte raksturo to, kā molekula uzvedas noteiktā testa sistēmā. Viņi neapraksta, vai šī molekula sasniegs atbilstošu iedarbību vai radīs farmakoloģisko aktivitāti in vivo.
In vitro datu ekstrapolēšana uz in vivo ekspozīciju
Šai atšķirībai ir lielāka nozīme, jo programmas pāriet no tradicionālajām mazajām molekulām, veidojot antivielas, antivielu{0}}zāļu konjugātus (ADC), peptīdus un oligonukleotīdus.
In vitro testi raksturo vienu bioloģisku vai fizikāli ķīmisku procesu vienlaikus kontrolētos apstākļos. Zāļu izvietojums in vivo atspoguļo absorbcijas, izkliedes, metabolisma, ekskrēcijas, audu iedarbības, mērķa piesaistes un farmakodinamikas kombinēto efektu. Katra no tām devums ievērojami atšķiras atkarībā no narkotiku lietošanas veida.
Modalitāte{0}}Īpašs izvietojums
Aknu mikrosomu stabilitāte pati par sevi ir vājš sistēmiskā klīrensa aizstājējs. Eliminācija caur nierēm un žulti, transportiera aktivitāte, metabolisms zarnās, saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām, sadalījums audos un perorālā absorbcija veido novēroto PK profilu. Hepatocītu stabilitāte pievieno otru datu kopu, bet ekstrahepatiskie klīrensa mehānismi paliek ārpus abiem testiem.
Antivielu terapija atrodas citā sistēmā. To izvietojumu parasti nenosaka CYP-mediētais metabolisms; sistēmisko iedarbību un farmakoloģisko aktivitāti tā vietā ietekmē FcRn pārstrāde, mērķa -mediēta klīrenss, sadalījums audos, mērķa ekspresija un molekulārās īpašības. Ilgs plazmas pusperiods- ir saderīgs ar sliktu mērķa pārklājumu darbības vietā.
ADC saliek vairākus mainīgos lielumus vienu virs otra. Pēc dozēšanas antivielu iedarbība, konjugāta stabilitāte, linkera šķelšanās, zāļu -pret-antivielu attiecība (DAR), lietderīgās slodzes izdalīšanās un metabolītu veidošanās notiek vienlaikus. Kopējā antiviela ir viens skaitlis komplektā, kurā ietilpst arīneskarts ADCun tā farmakoloģiski nozīmīgajām sugām, un tā nevar stāties citu vietā.
Peptīdi un oligonukleotīdi saskaras ar vienas un tās pašas problēmas versijām. Peptīda -pusperiods ir atkarīgs no fermentatīvās noārdīšanās, nieru klīrensa, saistīšanās ar olbaltumvielām un molekulārās struktūras, un ilgāks plazmas -pusperiods nenodrošina proporcionālu farmakodinamiskās aktivitātes pagarinājumu. Attiecībā uz oligonukleotīdiem plazmas koncentrācija bieži izseko farmakoloģisko aktivitāti mazāk nekā sadalījums audos, intracelulārā iedarbība un paredzētā RNS vai proteīna mērķa ilgstoša modulācija.
PK integrēšana ar PD galapunktiem
Sekas studiju plānojumam ir vienkāršas:FK dati jālasa kopā ar divām lietām, kur zāles iedarbojas un kuras molekulārās sugas ir farmakoloģiski nozīmīgas.
Preklīniskās programmas tāpēc lasītPK līdzās PD galapunktiem, audu iedarbība, biomarķieri, mērķa iesaistīšanās un funkcionālie rezultāti. Ja programmai tie ir nepieciešami, garengriezuma attēlveidošana un kvantitatīvie uzvedības novērtējumi papildina nolasījumus par slimības progresēšanu, audu reakciju, zāļu izplatību vai funkcionālām izmaiņām. Prisys ne-cilvēku primātu (NHP) translācijas pētījumu platforma apvienoNHP slimību modeļiar farmakoloģiju, FK/PD novērtējumu, attēlveidošanu un citiem pētījuma galapunktiem, kas pielāgoti katras preklīniskās programmas mērķiem.
Integrētie pētījumi uzdod grūtāku jautājumu nekā tas, vai kandidāts rada novērojamu efektu dzīvnieku modelī. Viņi pārbauda, kā ekspozīcija,mērķa iesaistīšanās, farmakodinamika, efektivitāte un drošībair saistīti viens ar otru, un tie rada translācijas nenoteiktību pirms klīniskās izstrādes.
In vitro dati joprojām ir zāļu atklāšanas pamats. Preklīniskajiem pētījumiem ir jānosaka saikne starp šiem atklājumiem un in vivo iedarbību un farmakoloģisko iedarbību.
