1. Ko ietver neklīniskie pētījumi?
Atbilde:Neklīniskajos eksperimentos ietilpst farmakoloģijas pētījumi, vispārējās toksicitātes testi, toksikokinētikas un neklīniskie farmakokinētikas eksperimenti, reproduktīvās toksicitātes testi, genotoksicitātes testi, kancerogenitātes testi un citi testi (fototoksicitāte, atkarība, imūntoksicitāte) utt. Kombinētās terapijas gadījumā var veikt arī kombinētās terapijas neklīniskos drošības pētījumus. Noteiktai lielai daļai (vairāk nekā 10% no kopējās sistēmiskās iedarbības un iedarbības līmenis pētījumos ar dzīvniekiem ir zemāks par iedarbību uz cilvēkiem), var būt nepieciešams veikt metabolītu neklīniskos drošības pētījumus.
2. Kāds ir neklīniskās drošības novērtējuma mērķis?
Atbilde:Neklīniskā drošības novērtējuma mērķis parasti ietver toksicitātes reakcijas raksturlielumu noskaidrošanu saistībā ar mērķa orgāniem, atkarību no devas, iedarbības attiecību un iespējamo atgriezeniskumu. Šo informāciju var izmantot, lai novērtētu drošu sākumdevu un devu diapazonu klīniskiem pētījumiem ar cilvēkiem (kā minēts iepriekš, NOAEL ir jāiegūst toksikoloģijas eksperimentos, lai aprēķinātu MRSD, maksimālo ieteicamo sākumdevu), un lai noteiktu iespējamo blakusparādību klīniskās uzraudzības rādītājus.
3. Kādi neklīniskie pētījumi ir nepieciešami pirmajiem-izmēģinājumiem{2}}cilvēkiem?
Atbilde:Šim jautājumam vispirms ir jāprecizē zāļu veids. ICH M3 (R2) ir piemērojams parastās situācijās zāļu izstrādē un sniedz vispārīgus norādījumus. Bioloģiskām zālēm neklīniskie pētījumi jāveic saskaņā ar ICH S6 prasībām.
⑴Farmakokinētika:Pirms IND iesniegšanas pietiek ar datiem par pētāmā produkta metabolismu dažādām sugām un in vitro metabolisma datiem cilvēkiem, kā arī par plazmas proteīnu saistīšanās ātrumu. Pirms liela mēroga klīniskiem pētījumiem (parasti 3. fāze) ir jāpabeidz informācija par uzsūkšanos, izplatību, metabolismu in vivo un izdalīšanos. PK absorbcijas eksperimenti parasti tiek veikti ar vairākām sugām pirms IND iesniegšanas un PCC noteikšanas, lai labāk izprastu zāļu PK īpašības dažādās sugās, lai gan šeit tas nav nepieciešams, kas ir nedaudz dīvaini.
⑵Farmakoloģijas drošība:Ietekmes uz sirds un asinsvadu, centrālo nervu sistēmu un elpošanas sistēmām novērtējums jāpabeidz pirms IND iesniegšanas, kas ir drošības farmakoloģijas standarta testu kombinācija. Ja nepieciešams, klīnisko pētījumu laikā var veikt papildu drošības farmakoloģiskos eksperimentus.
⑶Atkārtotas devas toksicitāte:Parasti īstermiņa-hroniskas toksicitātes testu organizē, pamatojoties uz IND agrīnās dozēšanas shēmu. Ja dozēšanas periods ir jāpagarina vēlāk, ir nepieciešams ilgāks-hroniskas toksicitātes tests.
⑷Genotoksicitāte:Ar salīdzinoši zemām izmaksām genotoksicitātes testa kombināciju var pabeigt pirms IND iesniegšanas.
⑸Kancerogenitāte:Pirms zāļu apstiprināšanas jāpabeidz kancerogenitātes pārbaude.
⑹Reproduktīvā toksicitāte:Reproduktīvās sistēmas novērojumi un novērtējumi jāiekļauj atkārtotu devu toksicitātes testos pirms IND iesniegšanas, lai provizoriski novērtētu reproduktīvo toksicitāti, un klīniskajos pētījumos pietiek ar stingru kontracepciju. I/II fāzes reproduktīvās toksicitātes pētījumi jāpabeidz pirms liela mēroga -mēroga klīniskiem pētījumiem, un III fāzes reproduktīvās toksicitātes pētījumi jāpabeidz pirms apstiprināšanas.
⑺Fototoksicitāte:Fototoksicitātes novērtējums jāpabeidz pirms IND iesniegšanas. Ja molārā absorbcija ir lielāka par 1000 M-1cm-1, tiek uzskatīts, ka pastāv fototoksicitātes risks, un pirms liela mēroga klīniskiem pētījumiem ir jāveic fototoksicitātes pārbaude.
4. Kā toksikoloģijas pārbaudēs jānosaka devas? Kā izvēlēties lielāko devu?
Atbilde:Atsaucoties uz "Tehnisko vadlīniju principiem zāļu atkārtotas devas toksicitātes testiem", "Principā lielām devām ir jāizraisa acīmredzamas toksiskas reakcijas dzīvniekiem, zemām devām jābūt līdzvērtīgām vai lielākām par efektīvo devu dzīvniekiem vai klīniskai lietošanai, un vidējās devas ir jāiestata starp lielām devām un mazām devām, pamatojoties uz toksisko mehānismu un īpašībām, lai pārbaudītu toksicitāti."{0}
Praksē, ņemot vērā dārgās toksikoloģisko testu izmaksas, visrentablākā un darbaspēka-efektīvākā metode ir veikt devu diapazona-atrašanas testu (DRF) ar dažiem primātiem, kas nav cilvēkprimāti. Deva DRF testiem arī turpmāk jānosaka, pamatojoties uz provizoriskiem drošības pētījumiem, kas veikti agrīnās PCC noteikšanas un farmakoloģisko pētījumu laikā. Daudzas iestādes tagad veic arī akūtās toksicitātes testus līdzās DRF testiem, kas nav -GLP testi, kā minēts M3 (R2), ievērojot 3R principu, lai samazinātu dzīvnieku izmantošanu.
Grupām ar zemu, vidēju un lielu devu parasti izmanto 2-3 reizes. Formālajos toksikoloģijas pārbaudēs ideālā situācija ir tāda, ka lielas devas grupa var demonstrēt acīmredzamu toksicitāti, un zemas vai vidējas devas grupas var izmantot kā NOAEL.
Turklāt lielākās devas izvēlei M3 (R2) sniedz arī standarta atbildes. Vienkārši izsakoties, lielākajai devai toksikoloģijā vajadzētu būt vai nu maksimāli pieļaujamajai devai (MTD) vai maksimālajai iespējamajai devai (MFD, ko var saprast kā maksimālo devu, ko dzīvnieki var panest, pamatojoties uz produkta un dzīvnieku īpašībām), vai arī tai jāsasniedz iedarbības piesātinājums, vai arī iedarbības līmenim jābūt pietiekami augstam (sasniedzot 50 reizes par paredzēto klīnisko devu). Parasti 1000 mg/kg/dienā tiek uzskatīts par pietiekamu, ja vien paredzētā klīniskā deva nesasniedz 1 g/dienā un ekspozīcijas līmenis 1000 mg/kg nesasniedz 10 reizes lielāku par klīnisko ekspozīcijas līmeni, tādā gadījumā Jums ir vēl vairāk jāpalielina deva līdz 10 reizēm lielākai par klīniskās iedarbības līmeni vai 2000 mg/kg/dienā, vai MFD.
5. Kuriem pētījumiem neklīniskajos drošības pētījumos ir jāievēro GLP, un kuros nē?
Atbilde:Farmakoloģiskajos un farmakokinētikas pētījumos nav jāievēro GLP, savukārt drošības farmakoloģijas, genotoksicitātes, reproduktīvās toksicitātes un atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ir jāievēro GLP.
6. Cik ilgs ir neklīnisko atkārtotu devu toksicitātes pētījumu ilgums?
Atbilde:Ilguma prasības klīnisko pētījumu veikšanas atbalstam un tirgus apstiprināšanai ir atšķirīgas, un tām ir jāattiecas uz klīnisko izmēģinājumu dozēšanas periodu. Piemēram, pacientiem ar multiplo sklerozi minimālais plānotais klīniskās izpētes periods ir divi gadi. Tāpēc, iesaistot multiplās sklerozes pacientus klīniskajos pētījumos, ir nepieciešams 6-mēnešus ilgs grauzēju un 9-mēnešu hroniskas toksicitātes pētījums, kas nav-grauzējs, un tas ir pietiekami, lai atbalstītu tirgus apstiprinājumu. Attiecībā uz zālēm, kas nav -onkoloģijas, parasti izmanto 4 nedēļu hroniskas toksicitātes pētījumu, lai atbalstītu dozēšanas periodu, kas nepārsniedz 4 nedēļas pirmajos klīniskajos pētījumos ar cilvēkiem.
7. Kā izvēlēties izmēģinājuma dzīvniekus neklīniskajam drošības novērtējumam?
Atbilde:Parasti tiek izmantoti divu veidu dzīvnieki: vēlamā izvēle ir grauzēji ar žurkām un ne{0}}grauzēji ar bīglu suņiem. Protams, ir jāievēro arī specifiski produkta-analīzes principi. Mazām molekulām sugu atlasē galvenokārt jāņem vērā pētāmā produkta vielmaiņas īpašības dzīvniekiem, kas ir līdzīgi cilvēkiem. Var atsaukties uz "Pētīšanas produktu metabolītu analīzi un identifikācijas testu CD-1 pelēm, SD žurkām, bīglu suņiem, cynomolgus pērtiķiem un cilvēka aknu mikrosomām", atlasot sugas ar vielmaiņas īpašībām, kas līdzīgas cilvēkiem, tas ir, sugas ar līdzīgu metabolītu daudzumu un veidu kā cilvēkiem. Turklāt atlasītajām sugām jābūt jutīgām pret pētāmo produktu. Pamatojoties uz iepriekšējo pieredzi, mazas molekulas medikamenta vielmaiņas īpašības bīglu suņiem var būt līdzīgas cilvēkiem, bet ar zemu iedarbību.
