Kad ieviest NHP pētījumus autoimūno zāļu izstrādē

Jaunu autoimūno slimību ārstēšanas metožu izstrāde ir zinātniski prasīga un finansiāli ietilpīga. Attiecībā uz bioloģiskām vielām, piemēram, monoklonālām antivielām, bispecifiskām antivielām, sapludinātiem proteīniem un citām jaunām imūno-modulējošām molekulām, pētījumi ar primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti, bieži vien ir viens no svarīgākajiem un dārgākajiem preklīniskās attīstības komponentiem.

Galvenais jautājums nav tikai par to, vai NHP pētījumi ir nepieciešami, bet gan par to, kad tie jāievieš, lai palielinātu translācijas vērtību, vienlaikus izvairoties no nevajadzīgām izmaksām. Autoimūno zāļu izstrādātājiem visrentablākā stratēģija parasti ir sākt NHP pētījumu plānošanu, kad kandidātmolekula ir pierādījusi uzticamu darbības mehānismu, aktivitāti in vitro, attīstāmību un provizorisku pierādījumu -par-koncepcijas atbalstu -, bet pirms tiek bloķēti galvenie IND-iespējamo pētījumi.

Citiem vārdiem sakot, NHP pētījumus nevajadzētu izmantot kā agrīnu izpētes skrīninga rīku, kā arī tos nevajadzētu atlikt, līdz tiek zaudēta visa stratēģiskā elastība. To lielākā vērtība ir tad, ja tie ir izstrādāti, lai atbildētu uz konkrētiem tulkošanas jautājumiem, kas tieši atbalsta klīnisko lēmumu pieņemšanu.

Daudzām lielam{0}}molekulām autoimūnu slimību ārstēšanā NHP pētījumu nozīmi nosaka viens būtisks jautājums: farmakoloģiskā nozīme.

Daudzas novatoriskas bioloģiskās zāles ir izstrādātas pret cilvēka -specifiskiem vai cilvēka-preferenciāliem imūnsistēmas mērķiem. Šie mērķi var nebūt grauzējiem, strukturāli atšķirīgi, izteikti dažādos līmeņos vai nespēj saistīt pētāmās zāles ar nozīmīgu afinitāti. Rezultātā kandidātmolekula, kas labi darbojas in vitro, var neizdoties radīt interpretējamu farmakoloģisko aktivitāti parastajos peļu vai žurku modeļos.

Cynomolgus pērtiķi un rēzus pērtiķi bieži vien ir tuvāk cilvēkiem mērķa secības, receptoru ekspresijas, imūnās{0}}šūnu sastāva un imūnsistēmas darbības ziņā. Tas padara tos īpaši vērtīgus, lai novērtētu bioloģiskos līdzekļus ar sugām{3}}specifiskiem mehānismiem.

Autoimūno un alerģisko slimību programmās NHP pētījumus parasti izmanto, lai atbalstītu:

• Farmakokinētiskais novērtējums
• Farmakodinamiskā novērtēšana
• Receptoru noslogojuma analīze
• Drošības un panesamības novērtējums
• Devas izvēle un klīniskās sākuma devas{0}}pamatojums
• Translācijas biomarķieru izstrāde

Bioloģiskām vielām ar skaidru sugu specifiku NHP var būt viena no svarīgākajām pieejamajām in vivo sistēmām. Tomēr to vērtība lielā mērā ir atkarīga no tā, vai pētījums tiek ieviests pareizajā posmā un izstrādāts atbilstoši pareizajiem jautājumiem.

Nav obligāti.

NHP pētījumi ir dārgi,{0}}resursietilpīgi, un tos ierobežo ētiski un praktiski ierobežojumi. To ieviešana pārāk agri, pirms kandidātmolekula ir pietiekami raksturota, var izraisīt izšķērdētu budžetu, nepārliecinošus datus vai nepieciešamību pēc molekulārās optimizācijas atkārtot pētījumus.

Tajā pašā laikā pārāk ilga gaidīšana var radīt arī risku. Ja starp-sugu aktivitāte, FK/PD uzvedība, receptoru aizņemtība vai imūnmodulācija netiek izprasta līdz vēlai izstrādei, programma var saskarties ar neveiksmēm, no kurām iespējams izvairīties IND sagatavošanas vai klīniskās devas izvēles laikā.

Praktiska un rentabla{0}}pieeja ir sākt izstrādāt NHP stratēģiju paralēli tālāk norādītajām darbībām.

• Darbības-apstiprināšanas-mehānisms
• In vitro potences un funkcionālie testi
• Kandidātu molekulu skrīnings un optimizācija
• Izstrādājamības novērtējums
• Grauzēju vai alternatīvu -modeļu-pierādījums-koncepcijas pētījumiem
• Vairāku{0}}sugu mērķa-saistīšanas novērtējums

Šajā posmā izstrādes komandai parasti ir pietiekami daudz informācijas, lai noteiktu, vai NHP ir farmakoloģiski nozīmīgas, uz kādiem jautājumiem ir jāatbild pētījumiem un cik lielas investīcijas ir pamatotas.

Bispecifiskām antivielām ilgstošas ​​-darbības antivielas, imūno-šūnu- noārdošie līdzekļi, agonistiskas antivielas un molekulas ar sarežģītiem imūnmehānismiem, ierobežoti NHP PK/PD vai uz modeļiem balstīti efektivitātes pētījumi- var būt īpaši vērtīgi, pirms tiek pabeigta pilnīga IND-.

Optimālais laiks vienmēr ir jānosaka pēc molekulas mehānisma, sugu savstarpējās reaktivitātes, programmas riska, budžeta, regulējošās stratēģijas un klīniskās attīstības plāna.

Pirms pētāmo zāļu ievadīšanas NHP pacientiem ir jāveic vairākas kritiskas riska{0}}samazināšanās darbības. Šīs darbības palīdz nodrošināt, ka iegūtie dati ir interpretējami, tulkojoši un piemēroti vēlāku regulatīvo lēmumu atbalstam.

Pirmais jautājums ir par to, vai izvēlētās NHP sugas patiešām ir svarīgas pētāmajām zālēm.

Izstrādes komandai jāapstiprina, ka kandidātmolekula saistās ar mērķi gan cilvēkiem, gan atlasītajām NHP sugām ar salīdzināmu vai zinātniski interpretējamu aktivitāti.

Šie starp{0}}sugu pierādījumi ir būtiski. Bez tā FK/PD rezultātus, receptoru aizņemtības datus un drošības novērojumus var būt grūti interpretēt.

Labi{0}}atbalstīts NHP pētījums sākas ar skaidru atbildi uz jautājumu: vai dzīvnieku suga izsaka mērķi, ko zāles var iesaistīt farmakoloģiski nozīmīgā veidā?

Ne katram novatoriskajam autoimūnam mērķim ir nobriedis dzīvnieku slimības modelis. Tas jo īpaši attiecas uz jauniem imūnsistēmas ceļiem, cilvēka-specifiskiem mērķiem vai mehānismiem, kas ir atkarīgi no sarežģītas imūno-šūnu mijiedarbības.

Normatīvo aktu pārskatītāji parasti negaida, ka katra programma balstīsies uz tāda paša veida slimības modeli. Svarīgākais ir tas, vai vispārējā pierādījumu pakete atbalsta ierosināto mehānismu un nodrošina zinātniski pamatotu tiltu uz cilvēku testēšanu.

Spēcīga mehānisku pierādījumu pakete samazina risku, ka NHP pētījums kļūst par dārgu eksperimentu ar neskaidriem secinājumiem.

Pirms-IND posmā NHP pētījuma mērķis nav vienkārši palielināt dzīvnieku skaitu vai iegūt vairāk galapunktu. Mērķis ir ģenerēt lēmumu,{2}}iespējojot datus no katra dzīvnieka, vienlaikus samazinot nevajadzīgu atkārtošanos.

Vērtīgākie NHP pētījumi parasti ir integrēti, translācijas un mehānisma{0}}vadīti.

Integrēts NHP pētījums vienā un tajā pašā eksperimentālajā sistēmā var apkopot vairākus informācijas slāņus, tostarp:

• PK profils
• PD atbilde
• Receptoru noslogojums
• Pret-zāļu antivielu atbildes reakcija
• Iepriekšējie drošības novērojumi
• Translācijas biomarķieru izmaiņas

Šī pieeja palīdz samazināt dublētos pētījumus un uzlabo preklīniskās attīstības efektivitāti. Tas arī ļauj pētniekiem vienā datu kopā saistīt iedarbību, mērķa iesaistīšanos, bioloģisko reakciju un drošības novērojumus.

Autoimūnām bioloģiskām zālēm šī integrētā pieeja bieži ir vērtīgāka nekā atsevišķu pētījumu veikšana, kas vienlaikus atbild tikai uz vienu jautājumu.

Devas{0}}eskalācijas dizains var palīdzēt noteikt saistību starp devu, iedarbību, mērķa piesaisti un farmakodinamisko reakciju.

Galvenie novērojumi var ietvert:

• Sistēmiskās iedarbības izmaiņas
• Receptoru noslogojums dažādos devu līmeņos
• PD reakcijas stiprums un ilgums
• Citokīnu izmaiņas
• Imūnās{0}}šūnu apakškopas modulācija
• Drošības un panesamības signāli
• Piesātinājuma vai plato efektu pierādījumi

Šie dati var atbalstīt MABEL{0}}pamatotu novērtējumu, klīniskās sākuma-devas atlasi un devas-paaugstināšanas plānošanu pirmajiem-izpētē{4}}cilvēkiem.

Imūnsistēmu{0}}modulējošo bioloģisko līdzekļu gadījumā izprast iedarbības-reakcijas attiecības bieži vien ir svarīgāk nekā noteikt vienu “efektīvu devu” dzīvniekiem.

Autoimūno zāļu izstrādē slimības fenotips vien var nebūt visnoderīgākais translācijas tilts. Biomarķieri, kas atspoguļo mērķa iesaistīšanos un imūnmodulāciju, bieži ir informatīvāki.

Atkarībā no mehānisma NHP pētījumos var ietilpt:

• Receptoru noslogojums
• Mērķa izteiksme
• Citokīnu izmaiņas, piemēram, IL-6 vai TNF-
• T-šūnu, B-šūnu un NK-šūnu apakškopas izmaiņas
• Imūnsistēmas aktivizēšanas vai nomākšanas marķieri
• Audu histopatoloģija
• Slimībām{0}}attiecīgie iekaisuma marķieri

Šie galapunkti var palīdzēt savienot preklīnisko farmakoloģiju ar klīniskajām hipotēzēm. Tie nodrošina arī spēcīgāku pamatu devu izvēlei, pacientu stratifikācijai un agrīnai klīnisko biomarķieru plānošanai.

Attiecībā uz IND iesniegumiem regulatīvās aģentūras parasti koncentrējas uz to, vai vispārējie zinātniskie pierādījumi ir pilnīgi, saskaņoti un saistīti ar cilvēku riska novērtējumu.

Daudzām autoimūnām bioloģiskajām programmām praktiskās attīstības pakete var ietvert:

• Grauzēju efektivitāte vai surogāt{0}}modeļa dati
• NHP PK/PD pētījumi
• NHP slimības{0}}modelisvai, ja nepieciešams, mehānistiskās farmakoloģijas pētījumi
• NHP toksikoloģijas pētījumi
• Starpsugu saistīšanas un funkcionālās aktivitātes dati
• Translācijas biomarķieru pierādījumi

Precīzs iepakojums ir jāpielāgo molekulai un tās mehānismam. NHP slimību modeļi var būt ļoti vērtīgi noteiktām autoimūno un alerģisko slimību programmām, taču to nozīme katrā gadījumā ir jāpamato. Ne visi NHP modeļi pilnībā reproducē cilvēka slimību bioloģiju, tāpēc galvenais ir parādīt, kāpēc izvēlētais modelis ir zinātniski piemērots.

Normatīvā pārskatīšana parasti koncentrējas uz četriem galvenajiem jautājumiem.

Recenzenti novērtēs, vai pētāmās zāles var saistīt un modulēt mērķi atlasītajās dzīvnieku sugās.

Galvenie jautājumi ietver:

• Vai zāles saistās ar mērķi NHP sugās?
• Vai iesiešana ir salīdzināma ar cilvēka saistošo vai interpretējama pret to?
• Vai zāles izraisa paredzamo bioloģisko funkciju NHP šūnās vai audos?
• Vai NHP sugas ir farmakoloģiski nozīmīgas drošībai un FK/PD interpretācijai?

Bez šī pamata NHP datiem var būt ierobežota normatīvā vērtība.

Spēcīgai FK/PD paketei būtu jāpaskaidro, kā iedarbība izpaužas mērķa iesaistīšanā un bioloģiskajā reakcijā.

Recenzenti var apsvērt:

• Vai ekspozīcija ir pietiekama
• Vai receptoru noslogojums sasniedz paredzēto līmeni
• Vai PD biomarķieri mainās, kā paredzēts
• Vai atbildes ilgums atbilst PK profilam
• Neatkarīgi no tā, vai imūnsistēma ir atkarīga no devas-vai iedarbības-

Skaidra FK/PD sakarība stiprina uzticību devas izvēlei un klīniskajai tulkošanai.

Pirmajos--pētījumos ar cilvēkiem sākuma-devas pamatojumam nevajadzētu paļauties uz vienu parametru.

Spēcīgs novērtējums var ietvert:

• NOAEL
• MABEL
• PK/PD attiecības
• Receptoru noslogojums
• Drošības novērojumi
• In vitro potence
• Imūnās aktivācijas risks
• Klīniskais konteksts un pacientu populācija

Autoimūnām bioloģiskām vielām, īpaši tām, kurām ir spēcīga imūno{0}}modulējoša aktivitāte, MABEL un receptoru aizņemšanas dati var būt īpaši svarīgi papildus tradicionālajām pieejām, kuru pamatā ir toksikoloģija{1}}.

Negaidīti atklājumi ir izplatīti sarežģītās bioloģiskās programmās. Svarīgi ir tas, vai sponsors var tos izskaidrot ar pietiekamiem apliecinošiem pierādījumiem.

Piemēri:

• Spēcīga in vitro aktivitāte, bet vāja in vivo reakcija
• PD efekta zudums laika gaitā
• Ātra pret{0}}zāļu antivielu veidošanās
• Negaidīts ekspozīcijas samazinājums
• Citokīnu izmaiņas, kas nav saistītas ar mērķa mehānismu
• Neatbilstība starp receptoru noslogojumu un pakārtoto PD reakciju

Labi{0}}izstrādātai NHP programmai šie riski ir jāparedz un jāiekļauj pareizie testi to interpretēšanai.

NHP pētījumu vērtība nav saistīta ar vairāk dzīvnieku izmantošanu vai vairāk datu apkopošanu. Tas rodas, uzdodot pareizos jautājumus īstajā laikā.

Attiecībā uz autoimūnām bioloģiskām zālēm,izmaksu{0}}efektīvākā NHP stratēģijair pabeigt pietiekamu mehānisma validāciju un riska novērtējumu pirms ieiešanas NHP posmā, pēc tam izmantot integrētus FK/PD pētījumu plānus, lai izveidotu translatīvu pierādījumu ķēdi.

Augstas{0}}vērtības NHP pētījumam vajadzētu palīdzēt atbildēt uz kritiskiem attīstības jautājumiem:

• Vai izvēlētā suga ir farmakoloģiski nozīmīga?
• Vai zāles ietekmē paredzēto mērķi in vivo?
• Vai ir izmērāma un interpretējama PD reakcija?
• Kāda iedarbība ir nepieciešama, lai sasniegtu jēgpilnu mērķa iesaisti?
• Kādi biomarķieri var savienot preklīnisko un klīnisko attīstību?
• Kādi drošības signāli būtu jāvadās vispirms-,{1}}izvēloties devu cilvēkiem?

Galu galā NHP pētījuma mērķis nav iegūt vairāk datu. Tas ir ģenerēt pareizos datus -, kas atbalsta pārliecinošus, zinātniski pamatotus klīniskos lēmumus.

Sazinieties ar Prisys Biotech