Sistēmiskā sarkanā vilkēde (SLE)ir hroniska, daudzsistēmu{0}}iekaisuma slimība, ko raksturo autoantivielu veidošanās un imūnkompleksu nogulsnēšanās. Tās klīniskās izpausmes ir daudzveidīgas un sarežģītas, parasti ietverot tādus simptomus kā poliartralģija un artrīts, Reino fenomens, izsitumi uz vaigiem un citās vietās, pleirīts un perikardīts, nieru vai centrālās nervu sistēmas iesaistīšanās un hematopoētisko šūnu deficīts.
SLE gaita parasti ir hroniska, recidivējoša un grūti paredzama. Tomēr, pareizi kontrolējot sākotnējo akūto fāzi,{1}}pat smagas slimības, piemēram, smadzeņu trombozes vai smaga nefrīta gadījumā,{2}}var sasniegt labu ilgtermiņa{3}}prognozi. Pašreizējie SLE ārstēšanas mērķi ir izraisīt slimības remisiju, novērst un pārvaldīt orgānu bojājumus, kā arī uzlabot gan izdzīvošanas rādītājus, gan pacientu dzīves kvalitāti. Ārstēšanas ierobežojumi lielā mērā ir saistīti ar nepilnīgu izpratni par SLE patoģenēzi un ierobežoto zāļu izstrādi, kuras pamatā ir slimības progresēšanas mehānismi.
SLE patoģenēzes izpētē un efektīvu terapeitisko līdzekļu meklējumos dzīvnieku modeļiem ir bijusi izšķiroša loma. No vienas puses, tie nodrošina ceļu slimības patoģenēzes preklīniskajiem pētījumiem; no otras puses, tie kalpo kā platforma jaunu SLE terapiju preklīniskai izstrādei un novērtēšanai.
Pēdējos gados visā pasaulē ir izstrādāti vairāki SLE dzīvnieku modeļi. Šos modeļus var plaši iedalīt spontānos modeļos, kas ir ģenētiski vadīti, un inducētajos modeļos, kurus iedarbina vides faktori. Katrs no šiem modeļiem simulē dažādus cilvēka SLE aspektus un uzrāda atšķirīgas īpašības.
Kā iedzimta un adaptīvā imunitāte veicina SLE?
Ir divi galvenie viedokļi par iedzimtas un adaptīvās imunitātes iesaistīšanos SLE patoģenēzē:
Iedzimtajā imunitātē Toll{0}}līdzīgos receptorus (TLR) aktivizē ārpusšūnu DNS un RNS, lai pakārtoti aktivizētu interferona regulējošos faktorus (IRF-3) un NF-κB. Šī aktivācija izraisa interferona -alfa (IFN-) un autoantivielu veidošanos pret RNS saistošiem proteīniem, piemēram, La un Sm.
Apoptotiskās un bojātās šūnas kalpo kā antigēni, kurus T šūnām uzrāda antigēnu{0}}prezentējošās šūnas (APC). Šis process stimulē citokīnu veidošanos un CD40L saistīšanos, pārmērīgu B šūnu aktivāciju un liela daudzuma autoantivielu veidošanos.
Nesen neitrofilu ferroptoze ir pievērsusi uzmanību SLE patoģenēzē. Šo procesu ierosina sinerģiska autoantivielu un IFN- darbība, kas veicina transkripcijas represora CREM saistīšanos ar GPX4 promotoru, samazinot GPX4 ekspresiju. Apoptozes laikā neitrofīli atbrīvo lielu daudzumu antinukleāro antivielu, kas ir imunogēnas un aktivizē plazmacitoīdu dendritiskās šūnas (pDC). Šie pDC savukārt aktivizē TLR7/9, atbrīvojot IFN- un izraisot anti-DNS autoantivielu veidošanos.
Primātu, kas nav{0}}cilvēki primāti (NHP) loma SLE izpētē
Pateicoties to evolucionārajai homoloģijai ar cilvēkiem un ģenētiskajai līdzībai,primāti, kas nav cilvēkprimāti (NHP)spēlē izšķirošu lomu zinātniskajā izpētē, jo īpaši biomedicīnas pētījumu, slimību modeļu izstrādes, zāļu testēšanas un neirozinātnes pētījumu jomās.
Atšķirības starp Pristane un IMQ{0}}inducētajiem pērtiķu SLE modeļiem
Pristane ir minerāleļļas sastāvdaļa, kas galvenokārt inducē SLE modeli, aktivizējot B šūnas imūnsistēmā. Slimības progresēšana šajā modelī vairāk atgādina cilvēka SLE hronisku sākumu, taču modelēšanas periods ir garš. SLE simptomi parasti izpaužas vismaz 6 mēnešus pēc Pristane injekcijas.
No otras puses, IMQ aktivizē TLR7 un ātri izraisa imūnās atbildes, kā rezultātā slimība sākas ātrāk. Simptomi, piemēram, ādas bojājumi, var parādīties nedēļas laikā, un novērošanas periods parasti ilgst apmēram 3 mēnešus. Tomēr sistēmiskie simptomi parasti ir mazāk smagi nekā Pristane{4}}izraisītā modeļa gadījumā, un slimība galvenokārt skar ādu un agrīnās imūnsistēmas aktivācijas stadijas.
Galvenie SLE dzīvnieku modeļu novērtēšanas parametri
Kopējie SLE novērtēšanas parametridzīvnieku modeļiietver:
- Proteīnūrijas tests:Tiek savākti urīna paraugi, un olbaltumvielu līmenis tiek mērīts, izmantojot urīna mērstieņus vai bioķīmiskos analizatorus. Proteīna -/-kreatinīna attiecība (UPCR) ir precīzāka metode proteīnūrijas pakāpes novērtēšanai.
- Seruma kreatinīna un urīnvielas slāpekļa līmenis:Šie rādītāji atspoguļo nieru darbību. Paaugstināts līmenis liecina par nieru darbības traucējumiem.
- Autoantivielu noteikšana:Anti-dsDNS antivielu līmeni var izmērīt, izmantojot enzīmu-saistīto imūnsorbcijas testu (ELISA) vai netiešo imunofluorescenci (IIF). Augstāks antivielu titri korelē ar paaugstinātu slimības aktivitāti.
- Šūnu{0}}līmeņa noteikšana:Plūsmas citometriju izmanto, lai noteiktu izmaiņas B šūnu un T šūnu apakštipos.
- Nieru patoloģiskais novērtējums:Tas var novērtēt tubulāro atrofiju, intersticiālu iekaisumu un fibrozi nierēs.
SLE dzīvnieku modeļu izvēle bispecifisku/multispecifisku antivielu novērtēšanai
Ņemot vērā bispecifisko un multispecifisko molekulu atkarību no sugas, ir ieteicamas šādas stratēģijas, lai izvēlētos dzīvnieku modeļus zāļu efektivitātes novērtējumā:
- Primāti, kas nav{0}}cilvēki primāti (NHP):Efektivitātes novērtēšanai izvēlieties NHP ar augstāku homoloģiju ar cilvēka genomiem, jo NHP rezultāti ir labāk pārvēršami klīniskajos apstākļos un ievērojami palielina zāļu iespējamo vērtību.
- Transgēnas peles ar diviem mērķiem:Transgēnās peles (bieži no C57BL/6 celma) var izmantot zāļu efektivitātes novērtēšanai, īpaši, ja tās ekspresē humanizētus mērķus vai ar slimību saistītus gēnus.
- Peles ar novājinātu imunitāti:Peles ar imūndeficītu, jo īpaši tās, kurām ir atjaunota imūnsistēma, var arī izmantot, lai novērtētu dubulto vai multispecifisko antivielu imūnmodulējošo iedarbību.
