Preklīniskie pētījumi ar dzīvniekiem (2) - ievadīšanas veidi un apjomi

Zāļu farmakokinētika ievērojami atšķiras dažādām dzīvnieku sugām, īpaši perorālai lietošanai. Tālāk esošajā tabulā ir izceltas kuņģa-zarnu trakta fizioloģiskās atšķirības starp sugām, un pH ir galvenais faktors. Piemēram, suņiem ir ievērojamas kuņģa sulas pH svārstības starp tukšā dūšā un barošanu. Daudzi savienojumi var jonizēties, un to šķīdība mainās līdz ar pH. Piemēram, nātrija sālim var būt augsta šķīdība šķīdinātājā, bet tas var sadalīties brīvā formā ar zemu šķīdību kuņģa skābajā vidē, izraisot nokrišņus un samazinātu uzsūkšanos. Cilvēka kuņģa pH ir salīdzinoši zems, un simulētas cilvēka kuņģa sulas izmantošana nokrišņu eksperimentos var maldināt rezultātus, ja to izmanto pētījumos ar dzīvniekiem. Piemēram, nātrija sāls var izgulsnēties pie pH 1,2, bet ne pie pH 4 vai augstāka.

1. Administrēšanas ceļi

Dažādiem ievadīšanas ceļiem ir nepieciešamas pielāgotas zāļu formas izstrādes stratēģijas, piemēram, atbilstošu zāļu formu un šķīdinātāju ierobežojumu izvēle. Preklīniskajos pētījumos mazo molekulu ievadīšanas metodes ietver suspensijas un šķīdumus (gan uz eļļas, gan uz ūdens bāzes). Iekšķīgai lietošanai var izmantot abas formas, savukārt intravenozai (IV) injekcijai parasti nepieciešami šķīdumi. Parastie ievadīšanas veidi ietver:

1. Kuņģa-zarnu trakta ievadīšana: Tas ietver orālo, sublingvālo un rektālo ceļu.

• Mutiskā administrācija: visizplatītākā, drošākā, ērtākā un ekonomiskākā metode, parasti izmantojot tabletes, kapsulas un granulas. Preklīniskajos pētījumos bieži izmanto šķīdumus vai suspensijas. Tomēr dažām zālēm ir slikta uzsūkšanās to fizikāli ķīmisko īpašību, kuņģa gļotādas kairinājuma vai gremošanas enzīmu un kuņģa skābes noārdīšanās dēļ, tādējādi samazinot biopieejamību un efektivitāti. Pārtika var ietekmēt arī zāļu uzsūkšanos, un tā jāņem vērā pētījumos. Izmēģinājuma dzīvniekiem perorālās ievadīšanas metodes ietver tiešu perorālu (zāļu sajaukšanu ūdenī vai barībā brīvprātīgai uzņemšanai) un zondi (izmantojot barošanas adatu, lai ievadītu zāļu šķīdumu vai suspensiju tieši kuņģī). Tieša perorāla ievadīšana ir vienkārša, bet mazāk precīza individuālu devu atšķirību dēļ, tāpēc to lieto retāk. Zonde ir precīza, ļauj kontrolēt devu un labāk simulē klīnisko perorālo ievadīšanu, padarot to par plaši pieņemtu metodi, kas pētniekiem jāapgūst.
• Zemmēles administrācija: Lai gan mutes gļotādai ir ierobežota absorbējošā virsma, tā ir nozīmīga dažām zālēm, piemēram, nitroglicerīnam, kas ātri uzsūcas sublingvāli, lai nodrošinātu ātru terapeitisku efektu.
• Taisnās zarnas administrācija: Lieto, ja pacientiem ir vemšana vai bezsamaņa, ievadīšana rektālā veidā ļauj aptuveni 50% zāļu apiet aknas, izvairoties no pirmā-metabolisma. Tas ir izplatīts arī bērnu medicīnā. Tomēr rektālā uzsūkšanās bieži ir neregulāra un nepilnīga, ierobežojot tās lietošanu.

2. Injekciju ievadīšana: Tas ietver intravenozas, intramuskulāras un subkutānas injekcijas.

• Intravenoza injekcija: tieši ievadot zāles asinsritē, tiek sasniegts ātrs un precīzs terapeitiskais līmenis, kas nav līdzvērtīgs citām metodēm. Tomēr strauja augstas koncentrācijas ieviešana var palielināt blakusparādību risku, tādēļ nepieciešama rūpīga šķīdinātāja lietošana.
• Intramuskulāra injekcija: Ūdenī-šķīstošās zāles ātri uzsūcas, piemērotas šķīdumiem uz eļļas- un noteiktiem kairinātājiem.
• Subkutāna injekcija: piemērots ne{0}}kairinošām zālēm, jo ​​pretējā gadījumā tas var izraisīt stipras sāpes un audu nekrozi. Subkutāna uzsūkšanās parasti ir lēna un konsekventa, nodrošinot ilgstošu iedarbību.

3. Elpošanas orgānu administrēšana: Gāzu vai gaistošo zāļu ieelpošana ļauj uzsūkties caur plaušu epitēliju un elpceļu gļotādu, lielās virsmas dēļ ātri nokļūstot asinsritē. Šķīdumus var izsmidzināt tiešai plaušu ārstēšanai. Galvenie trūkumi ir devas kontroles grūtības un sarežģītība.

4. Transdermālā ievadīšana: Dažas zāles var ātri iekļūt neskartā ādā, bet absorbcija caur ādu parasti ir proporcionāla pārklājuma laukumam un zāļu lipīdu šķīdībai. Epiderma darbojas kā lipīdu barjera, bet daudzas izšķīdušās vielas brīvi iziet cauri dermai. Bojāta āda ievērojami palielina uzsūkšanās ātrumu.

Kopumā perorāla lietošana ir visekonomiskākā un biežāk lietotā metode. Princips ir dot priekšroku perorālai ievadīšanai, ja iespējams, intramuskulārai ievadīšanai, ja nepieciešams, un intravenozām injekcijām ar piesardzību, īpaši tradicionālās medicīnas injekcijām. Preklīniskajos pētījumos primārie ir orāli un intravenozi ievadīšanas veidi. Tālāk esošajā tabulā ir uzskaitīti izplatītākie ievadīšanas ceļi un to saīsinājumi, visbiežāk lietotie ir PO (orāli) un IV (intravenozi).

2. Administrācijas apjoms

Kuņģa tilpuma atšķirības starp testa sugām ierobežo maksimālo perorālās devas apjomu. Pārmērīgi daudzumi var izraisīt sāpes, uzbudinājumu, fizioloģiskas izmaiņas (piemēram, elektrolītu līdzsvara traucējumus, paaugstinātu asinsspiedienu un elpošanas ātrumu) un patoloģisku uzsūkšanos. Zemāk esošajā tabulā sniegtas daudzuma vadlīnijas dažādām sugām un ievadīšanas ceļiem. Perorālai lietošanai gan peles, gan žurkas panes līdz 10 ml/kg, savukārt suņi un pērtiķi panes līdz 5 ml/kg. Parasti lielākiem dzīvniekiem ir mazāka tolerance pret ievadīšanas tilpumiem un palīgvielām. Formulācijas izstrādei jāsabalansē koncentrācija un apjoms. Piemēram, ja palīgvielu saturs ir augsts, var būt nepieciešams samazināt tilpumu, saglabājot devu. Parasti devas ir izteiktas mg/kg, norādot ievadīto daudzumu attiecībā pret ķermeņa svaru. Piemēram, 100 mg/kg devai žurkām ar tilpumu 10 ml/kg nepieciešama šķīduma koncentrācija 10 mg/ml.