Ieelpošana ir galvenais ievadīšanas veids elpceļu slimībām, piemēram, astmai un hroniskai obstruktīvai plaušu slimībai (HOPS), jo tā nogādā zāles tieši plaušās, vienlaikus samazinot sistēmisko iedarbību. Atšķirībā no perorāliem vai injicējamiem medikamentiem, inhalējamās terapijas ir paredzētas galvenokārt vietējai plaušu darbībai, tāpēc farmakokinētikas novērtējumā jākoncentrējas uz iedarbību uz plaušām, nevis tikai uz koncentrāciju plazmā. Tradicionālie FK pētījumi, kuru pamatā galvenokārt ir zāļu sistēmiskais līmenis, var par zemu novērtēt vietējo efektivitāti un neievērot plaušu toksicitātes riskus. Tāpēc inhalējamo zāļu izstrādei ir nepieciešama pulmonāla -centrēta PK sistēma, kas tieši novērtē zāļu nogulsnēšanos, uzturēšanās laiku, izplatīšanos, uzsūkšanos un klīrensu elpošanas traktā.
Ievadīšana plaušās ir atkarīga no vairākiem zāļu formas, fizioloģiskiem un fizikāli ķīmiskiem faktoriem. Inhalējamās zāles parasti tiek piegādātas aerosolu vai sausu pulveru veidā, kas nogulsnējas trahejā, bronhiolos vai alveolos atkarībā no daļiņu izmēra, inhalācijas plūsmas un elpceļu anatomijas. Daļiņas, kuru aerodinamiskais diametrs ir mazāks par 5 μm, parasti ir piemērotākas, lai sasniegtu apakšējos elpceļus un alveolas. Zāļu šķīdība, lipofilitāte, aerosolizācijas īpašības un epitēlija caurlaidība arī ietekmē to, cik efektīvi zāles sasniedz mērķa šūnas. Pēc nogulsnēšanās inhalējamajām zālēm jāšķīst plaušu gļotādas šķidrumā, jāšķērso epitēlija barjera un jāizvairās no tādiem lokāliem klīrensa mehānismiem kā makrofāgu fagocitoze, mukociliāra transportēšana, limfodrenāža un uzsūkšanās plaušu kapilāros. Šie procesi nosaka lokālu zāļu iedarbību, un tos var precīzi neatspoguļot plazmas FK dati.
Tā kā koncentrācija plazmā atspoguļo tikai to inhalējamo zāļu daļu, kas nonāk sistēmiskā cirkulācijā, tā sniedz ierobežotu informāciju par zāļu izplatību plaušās. Plaušu audu un epitēlija gļotādas šķidruma koncentrācija var būt daudz augstāka par plazmas līmeni, īpaši neilgi pēc devas ievadīšanas, un lokāls plaušu metabolisms vai ātrs plaušu klīrenss var vēl vairāk vājināt saistību starp sistēmisko iedarbību un lokālo iedarbību. Lai novērstu šos ierobežojumus, arvien vairāk tiek izmantotas alternatīvas plaušu PK metodes. Plaušu audu paraugu ņemšana var kvantitatīvi noteikt reģionālo zāļu izplatību un aizturi, savukārt bronhoalveolārā skalošanas šķidruma analīze sniedz informāciju par plaušu gļotādas vidi un iekaisuma marķieriem. PET un SPECT attēlveidošana ļauj neinvazīvi vizualizēt sadalījumu plaušās, un plaušu mikrodialīze laika gaitā var izmērīt nesaistīto zāļu koncentrāciju plaušu audos. Katrai metodei ir ierobežojumi, tāpēc plaušu PK novērtēšanai bieži ir nepieciešams apvienot vairākas pieejas.
Dzīvnieku modeļi ir neaizstājami preklīniskajos plaušu PK pētījumos, taču to translācijas vērtība atšķiras atkarībā no sugas. Grauzēji ir noderīgi agrīnai skrīningam, mehāniskiem pētījumiem un zāļu formu izstrādei, taču atšķirības elpceļu struktūrā, elpošanas ātrumā un nogulsnēšanās modeļos ierobežo tiešu pāreju uz cilvēkiem. Jūrascūciņas, kāmji, suņi un truši var atbalstīt elpceļu reaktivitāti, iekaisumu, plaušu funkciju vai ieelpošanas toksikoloģijas pētījumus, taču tie joprojām atšķiras no cilvēkiem ar galvenajām anatomiskām un fizioloģiskajām iezīmēm. Primāti, kas nav cilvēkveidīgie primāti, piemēram, cynomolgus un rēzus makaki, nodrošina vislielāko translācijas nozīmi, jo to plaušu anatomija, elpceļu atzarojumi, elpošanas fizioloģija, mukociliārais klīrenss un imūnās atbildes reakcijas ir tuvākas cilvēkiem. Lai gan NHP pētījumi ir dārgi un tiem ir nepieciešamas specializētas ētiskas un darbības kontroles, tie ir īpaši vērtīgi sarežģītu inhalējamo zāļu formu, ilgtermiņa piegādes pētījumos, inhalācijas toksikoloģijas, plaušu audu aiztures, vietējās efektivitātes un toksicitātes novērtēšanā.
Veiksmīgai inhalējamo zāļu klīniskajai tulkošanai ir jāintegrē plaušu FK dati no dzīvnieku modeļiem, īpaši NHP, ar PK/PD attiecībām, toksicitātes galapunktiem, PBPK modelēšanu un ierobežotu klīnisko paraugu ņemšanu vai attēlveidošanu, ja iespējams. Tā kā tieša cilvēka plaušu zāļu koncentrācijas mērīšana ir tehniski un ētiski sarežģīta, tādi rīki kā PET vai SPECT attēlveidošana, BALF vai krēpu paraugu ņemšana un fizioloģiski pamatota modelēšana var palīdzēt apvienot preklīniskos un klīniskos datus. Turpmākajā inhalējamo zāļu izstrādē būtu jānosaka standartizēti plaušu FK galapunkti, piemēram, plaušu audu AUC, BALF koncentrācija un uzturēšanās laiks plaušās; uzlabot ne-invazīvas un kvantitatīvās plaušu ekspozīcijas tehnoloģijas; optimizēt formulu un ierīču izstrādi, izmantojot atbilstošus lielu dzīvnieku modeļus; un tieši saistīt plaušu iedarbību ar efektivitātes un toksicitātes rezultātiem. Kopumā inhalējamo zāļu izstrāde pāriet no paradigmas, kas balstīta uz sistēmisku iedarbību, uz ietvaru, kas balstīta uz lokālu plaušu iedarbību.
