Zāļu drošuma nodrošināšana ir galvenā prasība inovatīvu zāļu izstrādē, un imūntoksicitāte ir kļuvusi par arvien svarīgāku uzmanību gan regulatoriem, gan izstrādātājiem. Imūntoksicitāte attiecas uz neparedzētu zāļu iedarbību uz imūnsistēmu, kas var izraisīt imūnsupresiju, patoloģisku imūnsistēmas aktivāciju, paaugstinātu jutību, citokīnu izdalīšanos vai imūnsistēmas attīstību. Neklīniskajā imūntoksicitātes novērtējumā ir jāievēro uz risku -balstīta, katrā gadījumā-atsevišķa-gadījuma stratēģija, izmantojot pierādījumu svara (WoE) pieeju. Tas nozīmē ar zālēm saistīto īpašību, darbības mehānisma, mērķa ekspresijas imūno audos, esošo datu no līdzīgiem produktiem, in vitro vai ex vivo atradumu, ikdienas toksikoloģijas rezultātu, ADME un iedarbības informācijas, klīniskā konteksta, pacientu populācijas, dozēšanas režīma un jebkādu agrīnu klīnisko imūnsistēmu{7}}saistītu signālu integrēšanu. Galvenie drošības pētījumi, kas paredzēti, lai atbalstītu normatīvo iesniegumu, būtu jāveic saskaņā ar GLP nosacījumiem, lai nodrošinātu datu ticamību un izsekojamību.
Galvenā imūntoksicitātes novērtēšanas joma ir imūnsupresija, kas rodas, ja zāles samazina imūnsistēmu vai traucē imūnsistēmas uzraudzību. To var izraisīt tieša ietekme uz imūnsistēmas šūnām, kritisko signalizācijas ceļu, piemēram, TCR, BCR vai citokīnu signalizācijas, kavēšana vai netieša ietekme uz imūnregulācijas mehānismiem. Kārtējie toksikoloģijas pētījumi var sniegt agrīnus brīdinājuma signālus, tostarp izmaiņas aizkrūts dziedzerī, liesā, limfmezglos, kaulu smadzenēs, imūno orgānu histopatoloģijā, limfocītu skaitā, leikocītu diferenciālē un seruma globulīna līmenī. Ja šie atklājumi liecina par iespējamu imūnsupresiju, var būt nepieciešami papildu funkcionālie testi, piemēram, T-šūnu-atkarīgā antivielu reakcija (TDAR), dabisko killer šūnu aktivitātes testi, makrofāgu fagocitozes testi un limfocītu apakškopu analīze ar plūsmas citometriju. Smaga vai plaša imūnsupresija var arī pasliktināt audzēja imūno uzraudzību, tāpēc kancerogenitātes risks ir jānovērtē, izmantojot WoE{6}}pamatotu pieeju.
Vēl viena liela problēma ir imūnsistēmas uzlabošana vai imūnsistēmas aktivizēšana, kad zāles neparasti palielina saimniekorganisma imūnās atbildes. Tas var notikt, stimulējot tiešu imūnsistēmu, inhibējot negatīvu imūno regulējumu vai izmantojot mehānismus, kas atdarina endogēnos imūnstimulējošos signālus. Pārmērīga imūnsistēmas aktivizēšana var izjaukt imūno toleranci un potenciāli izraisīt vai pasliktināt autoimūno slimību. Bioloģiskām zālēm, šūnu terapijām un citiem produktiem, kas, domājams, aktivizē imūnās atbildes reakciju, citokīnu atbrīvošanās sindroms ir kritisks risks. Lai novērtētu citokīnus, piemēram, IL-6, TNF- un IFN- attiecīgās zāļu koncentrācijās, bieži izmanto citokīnu izdalīšanās testus in vitro, izmantojot cilvēka perifēro asiņu mononukleārās šūnas vai pilnas asinis. Augsta -bīstamības produktiem vispirms-cilvēkam{13}}sākotnējās devas izvēle var balstīties uz MABEL vai farmakoloģiski aktīvām devas metodēm, ko atbalsta spēcīgi farmakoloģijas dati, piemēram, EC50, ECmax un receptoru noslogojums. Pamatojoties uz zāļu struktūru, darbības mehānismu un dzīvnieku novērojumiem, jāņem vērā arī paaugstinātas jutības un pseidoalerģiskas reakcijas.
Attīstības imūntoksicitāte jānovērtē, ja zālēm ir iespējama imūntoksiska iedarbība un tās var lietot grūtniecēm vai sievietēm zīdīšanas laikā, bērniem vai situācijās, kad ir paredzama iedarbība uz pēcnācējiem. Šos novērtējumus var iekļaut uzlabotos pirms- un pēcdzemdību attīstības pētījumos vai veikt kā īpašus attīstības imūntoksicitātes pētījumus. Galvenie galapunkti var ietvert imūno orgānu attīstību, imūno šūnu populācijas un imūnās atbildes reakcijas uz standarta antigēniem pēcnācējiem. Plašāk runājot, imūntoksicitātes metožu un dzīvnieku modeļu izvēle būtu jāveic, pamatojoties uz WoE analīzi, zāļu īpašībām un konkrētiem risināmajiem imūnsistēmas jautājumiem. Pamatu nodrošina standarta toksikoloģijas pētījumi, savukārt papildu testi, piemēram, TDAR, NK šūnu aktivitāte, plūsmas citometrija un citokīnu izdalīšanās testēšana, ļauj dziļāk novērtēt specifiskos imūnsistēmas riskus.
Dzīvnieku modeļa izvēle ir īpaši svarīga imūntoksicitātes novērtēšanai. Atlasītajām sugām ir jābūt atbilstošai mērķa ekspresijai, farmakoloģiskajai reakcijai un vielmaiņas īpašībām, kas ir salīdzināmas ar cilvēkiem. Grauzējus parasti izmanto standarta toksikoloģijas pētījumos un pārbaudēs, piemēram, TDAR, taču tie ne vienmēr var būt piemēroti sarežģītiem bioloģiskiem līdzekļiem, antivielu zālēm, saplūšanas proteīniem, gēnu terapijām vai šūnu terapijām sugas -specifiskās mērķa bioloģijas un imūnās atbildes atšķirību dēļ. Šādos gadījumos primāti, kas nav cilvēkveidīgie primāti, vai citi lieli dzīvnieku modeļi var sniegt prognozējamāku informāciju, jo īpaši par sarežģītu imūnmodulējošu iedarbību, citokīnu izdalīšanās risku un imunogenitāti. Kopumā neklīniskais imūntoksicitātes novērtējums jāveic fāzēs, sākot no agrīnas in vitro skrīninga un sākotnējās toksikoloģijas atklāšanas laikā, līdz parastajiem un papildu pētījumiem pirms IND iesniegšanas un līdz plašākiem novērtējumiem, piemēram, attīstības imūntoksicitātes vai kancerogenitātes pētījumiem vēlākas izstrādes laikā, ja to attaisno jauni riski.
