Messenger RNS (mRNS) ir viena{0}}pavedienu molekula, kas no dezoksiribonukleīnskābes (DNS) pārnēsā ģenētisko informāciju uz ribosomām. Pēc tam ribosomas atšifrē ģenētisko informāciju un sintezē olbaltumvielas. Uz mRNS- balstītās terapijas, par kurām mēs runāsim, ir zāles, kas izmanto mRNS slimību ārstēšanai vai profilaksei (terapija, kuras pamatā ir mRNS{4}}).
Pēdējos gados,in vitro transkripcija (IVT) mRNS tehnoloģija ir piesaistījusi zinātnieku interesi un uzmanību no pētniecības iestādēm un biofarmācijas uzņēmumiem. Biofarmācijas uzņēmumi izmanto uz mRNS{1}} balstītas tehnoloģiju platformas, lai izstrādātu zāles ar mērķtiecīgām piegādes metodēm, padarot zāles precīzākas un personalizētākas. Un ar gēnu inženierijas palīdzību pētnieki var izmantot sintētisko mRNS, lai izteiktu specifiskus proteīnus. Tā kā sintētiskā mRNS ir strukturāli līdzīga dabiskajai mRNS, tā ļauj pacientiem ražot terapeitiskos proteīnus savā ķermenī un samazina dažādas problēmas, ko izraisa rekombinanto proteīnu sarežģītais ražošanas process. Uz mRNS{5}} balstīto terapiju daudzveidība ļauj zāļu izstrādātājiem izmantot sintētisko mRNS kā līdzekli slimību ārstēšanai, un ir gūti panākumi vēža imūnterapijas, cilmes šūnu terapijas un infekcijas slimību kontroles izpētē, īpaši COVID-19 pandēmijas laikā, mRNS tehnoloģijai ir acīmredzamas priekšrocības vakcīnu izstrādē.
Sešdesmitajos gados molekulārā bioloģija guva lielu progresu. Ziņojuma RNS atklāšana (1961), secīgā ar RNS- saistītās replikāzes (1962) un reversās transkriptāzes atklāšana (1970), kā arī RNS splicēšanas un katalītisko ribozīmu atklāšana un pielietošana (1977, 1982) tieši vai netieši veicināja jaunu mRNS{8}izstrādi. Pēc vairāk nekā 30 gadiem ilgas zinātnes attīstības uz RNS{11}}bāzētās zāles pirmo reizi tika pārbaudītas ar dzīvniekiem. Pirmo pētījumu, kurā terapeitiskos nolūkos izmantoja mRNS molekulas, publicēja Wolff et al. 1990. gadā, kas ir atzīts par agrāko pieteikumu. Šajā pētījumā IVT mRNS tika tieši ievadīts peles skeleta muskuļos un ekspresēja kodēto proteīnu. Rakstā tika norādīts, ka, tā kā RNS un audus var iegūt atkārtoti, uz RNS- balstīta terapija var pārnest noteikto atgriezenisko gēnu pārneses veidu pacienta šūnās, lai novērstu vai ārstētu noteiktas slimības. Pēc tam virkne pavērsiena eksperimentu atklāja uz RNS- balstītas terapijas potenciālu, tostarp gripas mRNS injicēšanu, lai izraisītu imūnreakciju pelēm (1993), mRNS vakcīnas injicēšanu pretvēža pētījumiem ar pelēm (1995), izmantojot modificētu RNS, lai inhibētu citus hepatīta C vīrusu02. Šīs pētniecības metodes un rezultāti ir uzlabojuši uz mRNS balstītas terapijas izstrādi dažādās jomās.
Lipīdu nanodaļiņu (LNP) nesēju tehnoloģijas uzlabošana arī ievērojami veicināja uz mRNS{0}} balstītas terapijas attīstību. LNP ir jauns zāļu nesējs, kas ir paplašinājis savu pielietojumu arī citās inovāciju un attīstības jomās, piemēram, medicīniskajā attēlveidošanā. Agrākā nanozāļu piegādes platforma no koncepcijas līdz klīniskai lietošanai ir liposoma. Tā kā liposomas var transportēt hidrofobas vai hidrofilas molekulas, tostarp mazas molekulas, olbaltumvielas un nukleīnskābes, tās ir kļuvušas par plaši izmantotu nesēju platformu. Izstrādājot pretvēža zāles, liposomas samazina zāļu nēsāšanas blakusparādības un uzlabo pacienta toleranci, taču tās būtiski neuzlabo pacienta dzīvildzi. Deviņdesmito gadu sākumā, attīstoties nanozinātnei un nanotehnoloģijai, LNP pamazām sāka izmantot. Vispārīgi runājot, lipīdu nanodaļiņām un liposomām ir līdzīgs dizains. Tās ir gan lipīdu nanosistēmas, gan zāļu piegādes nesēji. Tie var aizsargāt zāles no cilvēka imūnsistēmas iznīcināšanas, imitēt bioloģiskās membrānas un dot zālēm vairāk laika, lai sasniegtu iepriekš noteiktus mērķus. Otrkārt, tie spēj palīdzēt izšķīdināt ļoti lipofīlas molekulas vai regulēt zāļu farmakoloģiskās īpašības, tādējādi samazinot zāļu -izraisītās blakusparādības un uzlabojot zāļu drošību. LNP un liposomas nedaudz atšķiras pēc sastāva un funkcijas, un to pielietojums ir daudzveidīgāks.
Pēdējo 20 gadu laikā vēža ārstēšanas tehnoloģiju izstrāde, kuras pamatā ir mRNS{1}}, ir pakāpeniski piesaistījusi uzmanību un ir pilnībā attīstīta. Pēc nepārtrauktas optimizācijas mRNS tehnoloģija ir panākusi ievērojamu progresu vēža, reto slimību, ģenētisko slimību un infekcijas slimību jomā. 2018. gada augustā FDA apstiprināja pirmo uz siRNS{5} balstītu medikamentu Patisiran iedzimtas transtiretīna amiloidozes (hATTR) izraisītas polineuropatijas ārstēšanai. Šis ir pagrieziena punkts uz RNS{7}} balstītas terapijas apstiprinājumu. siRNS ir īsa divpavedienu RNS, ko var sadalīt atsevišķos pavedienos un saistīties ar tās iepriekš noteiktu mērķa mRNS, izraisot iepriekš noteiktas mērķa mRNS sadalīšanos un noārdīšanos, tāpēc to sauc arī par RNS interferences (RNAi) terapiju.
Patisiran ir siRNS, kas formulēts LNP, kas saistās ar apolipoproteīna E (APOE) receptoriem un tiek absorbēts aknu šūnās. Tas vēl vairāk sagriež un degradē mRNS, kas kontrolē transtiretīna proteīnu ar RNS traucējumiem, tādējādi samazinot transtiretīna proteīna veidošanos apritē un tā nogulsnēšanos audos un orgānos. Pacientiem ar ATTR amiloidozi nepareizi salocīts transtiretīna proteīns uzkrājas dažādos ķermeņa audos, piemēram, perifēros nervos un sirdī, izraisot orgānu un audu bojājumus, līdz neiropātiju un kardiomiopātiju. Līdz šim papildus Patisiran lietošanai Amerikas Savienotajās Valstīs ir apstiprinātas trīs citas RNAi zāles, lai ārstētu noteiktas retas slimības, piemēram, akūtu aknu porfīriju (AHP), primāro 1. tipa hiperoksalūriju (PH1) un ģimenes hiperholesterinēmiju (HeFH) vai klīnisku aterosklerotisku sirds un asinsvadu slimību (ASCVD).
Dažu pēdējo gadu laikā uz mRNS{0}} balstīta terapija ir sasniegusi izcilus rezultātus infekcijas slimību jomā, tostarp izmantojot nukleozīdu-modificētu mRNS imūnterapijā pret cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV), citomegalovīrusu (CMV), cilvēka papilomas vīrusu (HPV) un citām infekcijām.
Šajā periodā pakāpeniski nobriedās arī uz mRNS{0}} balstītas terapijas in vitro transkripcijas metode. Pašlaik ir divas izplatītas un stabilas metodes. Viens no tiem ir pārnest mRNS in vitro uz pacienta šūnām un pēc tam pārliet šīs šūnas atpakaļ pacientam. Šo metodi plaši izmanto gēnu inženierijā, gēnu pārprogrammēšanā vai šūnu -balstītā imūnterapijā vēža izpētei. Vēl viena metode ir tieši piegādāt in vitro transkribētu mRNS, lai pētītu audzēju un infekcijas slimību ārstēšanu, alerģiju toleranci un citas proteīnu aizstājterapijas. Papildus iepriekšminētajiem sasniegumiem reto slimību ārstēšanā mRNS vakcīnas parāda arī to augsto efektivitāti un drošības priekšrocības, samazinot Covid-19 infekciju un novēršot tās smagumu. Salīdzinot ar tradicionālajām vakcīnām, sintētiskās mRNS vakcīnas ir efektīvākas, tām nav riska integrēties cilvēka DNS, un tām ir īss izstrādes cikls, vienkāršs ražošanas process un zemas ražošanas izmaksas, padarot mRNS vakcīnas pievilcīgākas imūnās atbildes stimulēšanai, samazinot infekcijas biežumu vai smagumu.
