Minicūku kā neklīniskas lielo dzīvnieku sugas iespējas un izaicinājumi

No anatomiskā un fizioloģiskā viedokļa miniatūrām cūkām ir būtiskas līdzības ar cilvēkiemsirds un asinsvadu, urīnceļu, dermatoloģiskās un gremošanas sistēmas. Cūkas ir izmantotas zāļu iedarbībā,farmakokinētika (PK), toksikoloģiju un medicīnas ierīču novērtēšanu gadu desmitiem. Tomēr tradicionālo mājas cūku lielais izmērs ir radījis darbības problēmas mazāku šķirņu vai miniatūru cūku attīstībai, kuras ir vieglāk apstrādājamas, drošākas un izdevīgākas. Kopējās miniatūras cūku šķirnes ir Jukatana, Hanforda, Sinklera un Getingena. Turklāt ir izstrādātas ģenētiski modificētas miniatūras cūkas, kas nes cilvēka smagās -ķēdes 1, 4 un vieglās-ķēdes κ gēnus, lai samazinātu imunogenitātes risku pilnībā cilvēka vai humanizētām antivielām.

Salīdzinot ar suņiem unprimāti, kas nav cilvēkveidīgie primāti (NHP)tāpat kā cynomolgus pērtiķiem, minicūku izmantošana neklīniskajā zāļu izstrādē ir ierobežota, galvenokārt transdermālās zāļu ievadīšanas pētījumos. Jau 2010. gadā veiktie pētījumi liecina, ka miniatūras cūkas varētu aizstāt suņus vai NHP neklīniskajos toksikoloģijas pētījumos. Līdz 2014. gadam to lietošana galvenokārt tika ierobežota, lai veiktu mazu-molekulu transdermālu ievadīšanu un sirds un asinsvadu drošības novērtējumus. Ierobežoto pielietojumu bioloģiskajos produktos var saistīt ar fona datu, reaģentu, biomarķieru trūkumu un ierobežoto pielietojamību attīstības toksicitātes pētījumos.

Tomēr 2020. gada aptaujā atklājās, ka 80% uzņēmumu uzskatīja miniatūras cūkas mazu molekulu neklīniskai drošības pārbaudei, un daudzi arī novērtēja to izmantošanu bioloģiskajos projektos. Covid-19 pandēmija iezīmēja problēmas saistībā ar NHP piegādi un izmaksām, palielinot interesi par miniatūrām cūkām. 2022. gadā FDA izdeva vadlīnijas, kas ieteica alternatīvas negrauzēju sugas vispārējiem toksikoloģijas pētījumiem, ja tas ir zinātniski pamatots. No dzīvnieku ētikas viedokļa miniatūras cūkas arī ir vēlama izvēle, nevis NHP.

Pašreizējās tendences un nozares ieskati

Nesenais pētījums, kas publicētsMinipigņu izmantošanas iespējas un izaicinājumi neklīniskajā farmaceitiskajā attīstībā, aptaujāja 21 uzņēmumu no 2017.–2022. Rezultāti liecināja, ka aptuveni 50% uzņēmumu izmantoja miniatūras cūkas farmakodinamikas pētījumos, savukārt vairāk nekā 75% izmantoja tās PK un toksikoloģijas pētījumos{5}}, kas ir ievērojams pieaugums salīdzinājumā ar iepriekšējiem apsekojumiem.

Pundurcūkas pārsvarā izmanto mazo{0}}molekulu pētījumos, pēc tam peptīdus un mazos proteīnus, bet vismazāk lielos proteīnos vai antivielu preparātos.

Galvenās problēmas ar miniatūrām cūkām ir:

• Prasības testa rakstam:Pundurcūkām ir nepieciešams par 60% vairāk testa izstrādājumu nekā bīglu suņiem, lai veiktu devu-diapazona noteikšanas un IND-iespējamo pētījumus, un līdz pat divas reizes vairāk, lai veiktu ilgtermiņa toksikoloģijas pētījumus. Tomēr daudziem projektiem tas nav pārspīlēti, jo pietiekama klīniskā parauga sagatavošana.

• Specifisku reaģentu trūkums:Reaģentu trūkums imūntoksicitātes vai molekulārās patoloģijas pētījumiem var aizkavēt novērtēšanu, lai gan uzņēmumi arvien vairāk izstrādā reaģentus, kas pielāgoti miniatūrām cūkām.

• Fona datu trūkums:Vēsturiskie kontroles dati par miniatūrām cūkām ir mazāk visaptveroši nekā par suņiem vai cynomolgus pērtiķiem. Tomēr pieaugošā minicūku izmantošana pakāpeniski atvieglo šo problēmu.

• Placentas pārnešanas problēmas:Miniatūrām cūkām lielas molekulas parasti nešķērso placentu, kas sarežģī reproduktīvās toksicitātes pētījumus. Potenciālie risinājumi ietver pētījumus par ģenētiski modificētiem grauzējiem vai alternatīvas molekulārās pieejas.

Priekšrocības

Neskatoties uz izaicinājumiem, miniatūrām cūkām ir vairākas priekšrocības:

• Fizioloģiskās līdzības:Viņu sirds un asinsvadu, vielmaiņas, dermatoloģiskās un kuņģa-zarnu trakta sistēmas ļoti līdzinās cilvēku sistēmām, padarot tās piemērotas dažādu cilvēku slimību pētījumiem.

• Ētiskie apsvērumi:Pundurcūkas ir ētiski pieņemamākas salīdzinājumā ar NHP.

• Nepilngadīgo toksikoloģijas praktiskums:To lielāki metienu izmēri un ātrāks dzimumbriedums (4–7 mēneši) samazina pieprasījumu pēc grūsniem dzīvniekiem.

• Pielietojums jaunās terapijās:Miniatūras cūkas ir veiksmīgi izmantotas cilvēka orgānu transplantācijas pētījumos, tostarp sirds un ādas transplantātos.

Vairāki veiksmīgi minicūku pielietojumi neklīniskajos pētījumos izceļ to daudzpusību:

• Mazu{0}}molekulu zāles pret aterosklerozi:Pēc tam, kad bīglu suņiem parādījās virsnieru garozas atrofija sugas -specifisku faktoru dēļ un cynomolgus pērtiķiem neizdevās panākt adekvātu iedarbību, miniatūras cūkas tika izmantotas kā primārā negrauzēju suga, saņemot normatīvo apstiprinājumu.

• Divu{0}}funkciju insulīna/PCSK9 inhibitors:Miniatūrām cūkām bija labāka tolerance un lielāka iedarbība nekā cynomolgus pērtiķiem, kļūstot par vēlamo sugu toksikoloģijas pētījumos.

• Rekombinanto proteīnu terapija:Miniatūrām cūkām bija līdzīga farmakoloģiskā aktivitāte cilvēkiem un grauzējiem, atbalstot to atlasi kā primāro negrauzēju sugu, neskatoties uz normatīvo pārbaudi.

Secinājums

Lai gan miniatūrām cūkām ir ierobežojumi, piemēram, augstākas prasības testa izstrādājumiem un ierobežoti vēsturiskie dati, to fizioloģiskā līdzība ar cilvēkiem un praktiskās priekšrocības padara tās par daudzsološu alternatīvu neklīniskajos pētījumos. Spēcīgas pētniecības platformas izveide miniatūrām cūkām var radīt konkurences priekšrocības un pavērt ceļu plašākai ieviešanai nākotnē.