Lai veiktu ADC preklīniskos drošības novērtējumus, ir jāievēro labas laboratorijas prakses (GLP) standarti, izņemot dažus pētnieciskos pētījumus agrīnās izstrādes fāzēs, kas vajadzības gadījumā var tikt veikti saskaņā ar -GLP nosacījumiem, skaidri norādot ietekmi uz datu kvalitāti.
Shanghai Prisys Biotech Co., Ltd.specializējas jaunu zāļu tehnoloģiju preklīniskajā un translācijas novērtēšanā, koncentrējoties uzprimātu (NHP) slimību modeļiun patentētas metodes, kas saskaņotas ar starptautiskajiem farmācijas standartiem. Apkalpojot globālos farmācijas uzņēmumus, biofarmācijas uzņēmumus, pētniecības institūtus, klīnisko tehnoloģiju nodrošinātājus un pētniecības un attīstības organizācijas, Prisys Biotech piedāvā stabilus risinājumus jaunu terapiju klīniskai pielietošanai un pilnveidošanai. Uzņēmums izmanto unikālu platformu, kas paredzēta galveno cilvēku slimību NHP modeļiem, lai savienotu agrīnās stadijas zāļu izpēti ar klīnisku pielietojumu rūpnieciskā mērogā.
1. ADC testa formulējuma analīze
ADC testa paraugiem atbilstoši jāatspoguļo klīniskajiem izmēģinājumiem paredzēto paraugu kvalitātes īpašības. Visaptverošajos ziņojumos par to fizikāli ķīmiskajām īpašībām jāietver informācija par avotu, partijas numuru, tīrību, koncentrāciju un sastāvu. ADC zāļu-pret-antivielu attiecība (DAR) būtiski ietekmē toksicitāti; tādējādi DAR stabilitāte ir jāpārbauda gan testa šķīdumos pirms ievadīšanas, gan visā apstrādes laikā. Koncentrācija jāmēra pirms ievadīšanas un atkārtoti jānovērtē DAR, ja apstākļi to atļauj.
2. Dzīvnieku sugu atlase ADC drošības pētījumiem
ADC sastāvs ietver antivielu, saiti un citotoksisku slodzi, kas apvieno gan bioloģisko, gan ķīmisko zāļu īpašības. Tāpēc ir ļoti svarīgi izvēlēties piemērotus dzīvnieku modeļus, īpaši tos, kuriem ir attiecīgi receptori vai antigēni ADC saistīšanai un farmakoloģiskajai aktivitātei. Ja grauzēji nav piemēroti, var atlasīt vienu primātu sugu, kas nav cilvēkveidīgie primāti. Nezināmu mazmolekulu toksicitātes gadījumā ar grauzējiem var veikt īstermiņa-pētījumus, lai salīdzinātu ADC toksicitāti pirms un pēc antivielu konjugācijas.
Gadījumos, kad tiek identificēta tikai viena atbilstoša suga, var būt pamatoti vienas -sugas pētījumi. Ja nav atbilstošas sugas, var izmantot alternatīvas molekulas vai dzīvnieku modeļus (piemēram, transgēnus dzīvniekus, kas ekspresē cilvēku mērķus), taču rezultāti rūpīgi jāizvērtē, lai noteiktu cilvēku prognozēšanas nozīmi.
3. Vispārējie toksicitātes pētījumi
Standarta akūtu un atkārtotu{0}}devu toksicitātes pētījumi ir ADC drošības novērtējuma pamatā. ADC pētījumi parasti ietver visu molekulu, lai gan atsevišķos pētījumos var novērtēt konkrētas sastāvdaļas atkarībā no mērķa iesaistes. Ja mazā molekula ir apstiprināta vai tai ir pietiekami daudz drošības datu, atsevišķi pētījumi var nebūt nepieciešami. Tomēr jaunām vai maz{4}}pētītām mazām molekulām var būt nepieciešami atsevišķi toksicitātes pētījumi, parasti ar grauzējiem, lai novērtētu toksicitāti pie maksimāli pieļaujamām devām.
Sakarā ar ADC antivielu ilgo -pussabrukšanas periodu, novērošanas periodus vienas devas pētījumos var pagarināt, lai fiksētu aizkavētas toksicitātes reakcijas. Parasti atkārtotas-devas pētījumi nepārsniedz trīs mēnešus.
4. Audu krusteniskās{1}}reaktivitātes (TCR) pētījumi
TCR pētījumi sniedz ieskatu antivielu saistīšanā ar mērķa un ne{0}}mērķaudiem, lai gan jaunākās vadlīnijas ir samazinājušas to nepieciešamību ne-klīniskās paredzamās vērtības ierobežojumu dēļ. Normatīvās prasības atšķiras, bet TCR pētījumi cilvēka vai NHP audos ir ieteicami ADC ar tikko modificētiem izplatīšanas profiliem, lai novērtētu iespējamo blakusefektu.
5. Toksikokinētikas (TK) pētījumi
TK novērtējumi ir integrēti ar toksicitātes pētījumiem, nodrošinot ADC iedarbības datus un atbalstot pirmās -in-cilvēka (FIH) devas izvēli. TK mērījumi, ieskaitot brīvo mazo molekulu un neskarto ADC līmeni, piedāvā skatu uz PK parametriem un stabilitāti in vivo. TK apvienošana ar PK pētījumiem bieži ir praktiska modeļos, kas nav-grauzēji.
6. Imunogenitātes novērtējums
Tā kā ADC ir antivielu komponenti, tie var izraisīt imūnās atbildes. Lai novērtētu imunogenitāti, ir ieteicama daudzpakāpju testēšanas pieeja-, kas aptver skrīningu, titrēšanu, neitralizāciju un apakštipu analīzi-. Imunogenitātes pētījumi parasti tiek veikti kopā ar atkārtotu-devu toksicitātes pētījumiem, vācot paraugus dažādos intervālos, lai analizētu anti-zāļu antivielu (ADA) veidošanos.
7. Genotoksicitātes pētījumi
ADC strukturālās īpašības nozīmē, ka ģenētiskās toksicitātes risks galvenokārt izriet no mazās molekulas, tāpēc pašu ADC standarta genotoksicitātes pārbaude var nebūt nepieciešama. Ja mazā molekula ir jauna vai tai ir neskaidri mehānismi, jāveic visaptveroši genotoksicitātes novērtējumi, koncentrējoties uz attiecīgajiem komponentiem, pamatojoties uz ADC stabilitāti, aktivitāti un noārdīšanās ceļiem.
8. Drošības farmakoloģija
Attiecībā uz pretvēža bioloģiskajiem līdzekļiem saskaņā ar ICH vadlīnijām parasti nav nepieciešami atsevišķi drošības farmakoloģijas pētījumi. Ja mazā molekula ir jauns citotoksīns, var būt nepieciešama hERG pārbaude, lai novērtētu iespējamo kardiotoksicitāti.
Prisys Biotech ir biofarmācijas inovāciju priekšgalā, apņēmusies izveidot rūpniecisku platformu NHP modeļu izstrādei nozīmīgām cilvēku slimībām. Veicinot sadarbību starptautiskā un vietējā sektorā, kā arī valdības finansētus projektus, Prisys Biotech apvieno zinātniskos pētījumus ar rūpniecisko kapitālu, lai paātrinātu biomedicīnas klīnisko pielietojumu. Šī centība uzlabot biofarmācijas tulkošanu rada jaunas iespējas un tehnoloģisko atbalstu nozares stratēģiskajai izaugsmei, uzsverot Prisys Biotech kā galvenās dalībnieces lomu globālajā dzīvības zinātņu ekosistēmā.
