Antisense oligonukleotīdi (ASO) ir daudzsološs terapeitiskais veids, kura efektivitāte un drošība ir ļoti atkarīga no touzsūkšanās, izkliede, metabolisms un izdalīšanās (ADME)īpašības. To farmakokinētisko uzvedību ietekmē fizikāli ķīmiskās īpašības, piemēram, jonizācijas stāvoklis, pKa, hidrofobitāte, molekulu lielums un mugurkaula ķīmija, kā arī izvēlētais ievadīšanas veids. Pēc dozēšanas ASO sadalījumu tālāk veido brīvo zāļu koncentrācija, audu perfūzija, audu saistīšanās, lokālais pH un šūnu membrānas caurlaidība.
ASO ķīmijai ir liela ietekme uz plazmas olbaltumvielu saistīšanos un sadalījumu audos. Pirmās- un otrās-paaudzes fosforotioāta (PS)-modificētie ASO ir negatīvi lādēti un plaši saistās ar plazmas olbaltumvielām, īpaši albumīnu, bieži pārsniedzot 85%. Piemēram, cilvēkiem Mipomersen saistās ar plazmas olbaltumvielām aptuveni 95% apmērā. Turpretim fosforodiamidāta morfolino oligomēru (PMO) -modificētie ASO nav lādēti un uzrāda daudz mazāku saistīšanos ar olbaltumvielām, piemēram, 6–17% Eteplirsen. Rezultātā PS-ASO parasti uzrāda ilgstošāku audu iedarbību un lēnāku urīna izdalīšanos, savukārt PMO tiek iztīrīti ātrāk.
Sistēmiskā ASO ievadīšana joprojām ir sarežģīta, jo īpaši perorāli, jo to lielais molekulārais izmērs un hidrofilitāte ierobežo absorbciju kuņģa-zarnu traktā un membrānas caurlaidību. Tāpēc, lai panāktu ticamu sistēmisku iedarbību, biežāk tiek izmantota intravenoza un subkutāna ievadīšana. IV dozēšana nodrošina ātru izplatīšanos ļoti vaskularizētos orgānos, piemēram, aknās, nierēs un liesā, savukārt izplatīšanās muskuļos, sirdī un plaušās var būt lēnāka. SC ievadīšana var nodrošināt pilnīgu vai gandrīz pilnīgu biopieejamību dažos preklīniskos modeļos ar aizkavētu maksimālo koncentrāciju, jo notiek pakāpeniska uzsūkšanās no injekcijas vietas.
Tā kā ASO pasīvās difūzijas ceļā nešķērso šūnu membrānas, tie galvenokārt iekļūst šūnās ar fagocitozes vai receptoru{0}}mediētas endocitozes palīdzību. Pēc saistīšanās ar šūnu virsmas proteīniem ASO tiek internalizēti caur receptoriem, piemēram, EGFR, GPCR un uztvērēju receptoriem. Stabilīns-1 un stabilizīns-2 veicina PS-ASO uzņemšanu aknās, savukārt uztvērējs A1 ir iesaistīts PMO uzņemšanā muskuļos. Iekļūstot šūnā, ASO ir jāizkļūst no endosomām, lai sasniegtu RNS mērķus citoplazmā vai kodolā. Šajā procesā ir iesaistīti endosomu tirdzniecības proteīni, piemēram, Rab5C, EEA1, Rab7A un lizosomu lipīdi, lai gan PMO intracelulārie transporta mehānismi ir mazāk saprotami nekā PS-ASO.
Lai uzlabotu ASO piegādi, pētnieki izstrādā tādas stratēģijas kā konjugācija ar mērķa ligandiem, taukskābēm, peptīdiem un šūnās{0}}iekļūstošiem peptīdiem. GalNAc-konjugētie ASO ir uzlabojuši aknu mērķēšanu, izmantojot hepatocītu uzņemšanu caur asialoglikoproteīna receptoru, savukārt CPP var uzlabot PMO uzņemšanu, īpaši muskuļu audos. Vietējā ievadīšana piedāvā arī mērķtiecīgu ievadīšanu vietās, kuras ir grūti sistēmiski sasniegt, tostarp intravitreālu injekciju acu slimību gadījumā un intratekālu injekciju centrālās nervu sistēmas traucējumu gadījumā, kā to pierāda Nusinersen. Kopumā ASO uzsūkšanos un izplatību nosaka ķīmija, ievadīšanas veids, audu pieejamība un intracelulāra tirdzniecība, padarot farmakokinētikas izpratni par būtisku drošākas un efektīvākas ASO terapijas izstrādei.
