Intranazāla zāļu ievadīšana nodrošina gan lokālu iedarbību, gan sistēmisku zāļu ievadīšanu. Deguna dobums kalpo kā primārais ceļš ieelpotam gaisam, kas var pārvadāt daļiņas, šķidrumus vai gāzes. Turklāt degunam ir divas funkcijas: oža un ieelpotā gaisa kondicionēšana, to sasildot, mitrinot un filtrējot, lai aizsargātu plaušas. Lielas un/vai kairinošas daļiņas vai pilieni var izraisīt refleksīvu šķaudīšanu, izstumjot tās, lai novērstu nogulsnēšanos plaušās vai sistēmisku uzsūkšanos.
Tomēr, izmantojot atbilstošus preparātus un ievadīšanas ierīces, zāles var uzsūkties lokāli vai iekļūt sistēmiskā cirkulācijā caur deguna gļotādu, panākot terapeitisko efektu. Neabsorbētas mazas daļiņas var sasniegt plaušas, kur tās darbojas lokāli, uzsūcas sistēmiski vai tiek iztīrītas mukocilārās darbības vai makrofāgu uzņemšanas rezultātā. Šķidrumi, kas tiek ievadīti intranazāli, var tikt absorbēti deguna dobumā vai nogādāti plaušās. Lielākas ieelpotās daļiņas var tikt izvadītas arī caur kuņģa-zarnu traktu. Šīs daļiņas vai pilieni pielīp deguna gļotām, skropstas tos virza uz deguna aizmuguri un galu galā tiek norītas barības vadā un kuņģī. Šis klīrensa mehānisms ne tikai izvada zāles no deguna, bet arī var izraisīt sistēmisku iedarbību caur kuņģa-zarnu traktu. Tādēļ intranazāla ievadīšana ir veids, kas ietver gan lokālu, gan sistēmisku uzsūkšanos, kas spēj sasniegt vēlamo farmakoloģisko iedarbību, kā arī var izraisīt toksiskas reakcijas neparedzētas iedarbības dēļ.
Intranazālai zāļu ievadīšanai ir vairākas priekšrocības: tā ir vienkārša, ne{0}}invazīva un ļauj lielākajai daļai pacientu, tostarp tiem, kuriem ir slikta dūša vai vemšana, paši-lietot zāles. Turklāt papildus tiešai deguna ievadīšanai tas nodrošina zāļu iedarbību uz dažādām mērķa vietām. Piemēram, apstiprināti deguna aerosoli, piemēram, kalcitonīns un oksitocīns, nodrošina sistēmisku terapeitisku efektu, savukārt sumatriptānu un zolmitriptānu var ievadīt degunā smadzeņu{4} mērķtiecīgai migrēnas ārstēšanai. Deguna gļotādas tuvums smadzenēm veicina ātru zāļu iedarbību uz smadzenēm un/vai cerebrospinālo šķidrumu. Citu izstrādes stadijā esošo zāļu mērķis ir mērķēt uz plaušu audiem, ievadot intranazāli. Salīdzinoši lielā asinsvadu virsmas laukuma dēļ lipofīlas zāles ar molekulmasu<1 kDa are readily absorbed, achieving systemic exposure comparable to intravenous (IV) routes. In other words, many drugs administered intranasally can achieve higher bioavailability and better tolerability compared to oral administration, as intranasal delivery avoids first-pass metabolism.
However, like any route, intranasal administration has its limitations. Large molecules, such as many proteins, peptides (>1 kDa) un hidrofilās zāles, bieži vien uzrāda sliktu uzsūkšanos degunā, galvenokārt ātras mukociliārās klīrensa dēļ. Daži uzņēmumi izstrādā mukoadhezīvus līdzekļus un caurlaidības pastiprinātājus, lai uzlabotu šādu zāļu uzsūkšanos. Vēl viens intranazālās ievadīšanas trūkums, neskatoties uz pirmās -pārejas metabolisma trūkumu, ir tas, ka deguns ir metaboliski aktīvs orgāns, un dažas zāles var metabolizēties deguna vidē. Turklāt deguna dobums ir pakļauts ārējai videi un to ietekmē fizioloģiskie apstākļi, kas var izraisīt ievērojamas absorbcijas atšķirības.
Par laimi, anatomiskās un fizioloģiskās līdzības starp dzīvniekiem un cilvēkiem ļauj ekstrapolēt cilvēku rezultātus no pētījumiem ar dzīvniekiem. Farmakoloģiskos un toksikoloģiskos pētījumus ar dzīvniekiem var izmantot, lai pētītu zāļu sastāvu, daļiņu izmēru, ventilācijas ātrumu, dozēšanas apjomu un/vai iedarbības vietas, lai pēc intranazālas ievadīšanas sasniegtu mērķtiecīgu iedarbību uz audiem.
Lai gan zīdītāju deguna anatomija un fizioloģija kopumā ir līdzīga dažādām sugām, pastāv dažas atšķirības. Piegādājot zāles deguna dobumā un interpretējot toksikoloģisko pētījumu rezultātus, jāņem vērā starpsugu atšķirības deguna struktūrā un funkcijās. Piemēram, cilvēkiem un primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti, ir salīdzinoši vienkāršas deguna dobuma struktūras, savukārt grauzējiem, trušiem un suņiem ir sarežģītākas struktūras. Turbīnu skaits un forma ietekmē gaisa plūsmas raksturlielumus un līdz ar to arī zāļu nogulsnēšanos. Turbīnas struktūras var arī radīt lielāku virsmas laukumu, ietekmējot zāļu uzsūkšanos.
Vairāki faktori, tostarp ievadīšanas ierīces, tilpumi, anestēzija un ievadīšanas metodes, var ietekmēt zāļu intranazālo uzsūkšanos. Dzīvniekiem, kas nav-grauzēji ar lielu deguna dobuma tilpumu, devu var ievadīt, izmantojot šļirces vai klīniskas ierīces, piemēram, šķidruma sūkņus vai sausā pulvera inhalatorus intranazālai ievadīšanai. Pētījumos ar dzīvniekiem nav noteikts pienākums izmantot klīniskās ierīces, kas ir identiskas tām, kuras izmanto izmēģinājumos ar cilvēkiem. Suņiem un primātiem viens tehniķis parasti savalda dzīvnieku, bet otrs ievada zāles. Ar suņiem parasti ir vieglāk rīkoties, un tie ir labi panesami, taču apiešanās ar primātiem ir grūtāka, jo pastāv lielāka stresa iespējamība, tādēļ ir jāierobežo ikdienas devu apjoms un biežums, kā parādīts tabulā iepriekš.
Dažādi faktori, tostarp tiešs kontakts ar ierīcēm, zāļu šķīduma koncentrācija, ārkārtējs pH līmenis un auksti šķidrumi, var ietekmēt zāļu nogulsnēšanos un uzsūkšanos. Šie ķīmiskie un mehāniskie faktori var izraisīt kairinājumu, sekrēciju, asarošanu, niezi, šķaudīšanu, asiņošanu un sāpes, kas var samazināt zāļu uzsūkšanos.
Deguna aerosolu lietošana, lai samazinātu daļiņu izmēru, var palielināt zāļu uzsūkšanos un palielināt zāļu izplatīšanos plaušās. Turklāt, palielinot dozēšanas tilpumu, var palielināties plaušu iedarbība. Kā minēts iepriekš, intranazāli inhalējamās zāles var sasniegt smadzenes caur kavernozo sinusu, venozo sinusu, miega artēriju sienām, hematoencefālisko -smadzeņu barjeru vai limfātiskajiem ceļiem/asinsvadu telpām, kas ieskauj ožas un trīszaru nervus.
Sāpju receptorus degunā nesedz plakanais epitēlijs, tāpēc intranazāli ievadītās zāles gandrīz tieši sasniedz brīvos nervu galus un var izraisīt augšējo elpceļu kairinājumu. Ja zālēm ir iespējama kairinoša iedarbība, jānovērtē kairinājuma spēja.
Attiecībā uz galapunktiem papildus standarta toksikoloģiskajām prasībām, piemēram, ķermeņa masa, pārtikas patēriņš, klīniskie novērojumi, klīniskā patoloģija, oftalmoloģiskie izmeklējumi, autopsija, orgānu svars un histopatoloģija, zāļu intranazālai ievadīšanai nepieciešami īpaši novērtējumi. Piemēram, klīniskajos novērojumos īpaši jākoncentrējas uz ievadīšanas vietu. Turklāt ir ziņots, ka savienojumu intranazālā iedarbība var ietekmēt ožas funkciju, tostarp anosmiju, kas ir jānovērtē. Var veikt vienkāršus ožas testus, piemēram, apglabātās pārtikas{3}}meklēšanas testu. Ir arī sarežģītāki un jutīgāki testi, piemēram, ožas epitēlija radīto negatīvo potenciālu mērīšana ožas elektrogrammās, līdzīgi kā acu elektroretinogrammās.
Prisys Biotech pieredze intranazālā ievadīšanā:
PlkstPrisys Biotech , mums ir liela pieredze intranazālā zāļu ievadīšanā dažādāsdzīvnieku modeļi , īpašu uzmanību pievēršot cynomolgus pērtiķiem. Mūsu komanda izmanto progresīvas piegādes sistēmas un precīzas dozēšanas metodes, lai nodrošinātu precīzus un reproducējamus rezultātus preklīniskajos pētījumos. Anatomiskās un fizioloģiskās līdzības starp šiem primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti, un cilvēkiem padara tos par ideālu modeli, lai pētītu zāļu ievadīšanu un uzsūkšanos caur degunu. Apvienojot mūsu dziļo izpratni par intranazālo ievadīšanu ar mūsu specializētajām zināšanām par primātu modeļiem, Prisys Biotech ir unikāls stāvoklis, lai atbalstītu jūsu zāļu izstrādes vajadzības, sākot no agrīnās -posma pētījumiem līdz progresīviem farmakoloģiskiem un toksikoloģiskiem novērtējumiem.
