Centrālā nervu sistēma (CNS) regulē izziņu, uzvedību un fizioloģiskās funkcijas. Neiroloģiski traucējumi, piemēram, Alcheimera slimība, Parkinsona slimība, depresija un šizofrēnija, turpina virzīt pieprasījumu pēc efektīvas CNS terapijas. Tomēr CNS zāļu izstrāde joprojām ir viena no vissarežģītākajām jomām farmaceitiskajā pētniecībā sarežģīto slimību mehānismu un grūtību dēļ ievadīt zāles smadzenēs.
Bioloģiskie šķēršļi narkotiku piegādei smadzenēs
Lielākais izaicinājums CNS zāļu izstrādē ir panākt pietiekamu zāļu iedarbību smadzenēs. Divas fizioloģiskas barjeras cieši regulē savienojumu kustību CNS:
Asins-smadzeņu barjera (BBB):BBB, ko veido cieši savienotas smadzeņu endotēlija šūnas, bloķē lielāko daļu cirkulējošo savienojumu iekļūšanu smadzeņu audos. Lai gan mazas lipofīlas molekulas bieži var izkliedēties pa BBB, daudzas hidrofīlas vai ar olbaltumvielām stipri saistītas zāles to nespēj.
Asins{0}}cerebrospinālā šķidruma barjera (BCSFB):Atrodas dzīslenes pinumā, BCSFB regulē apmaiņu starp asinsriti un cerebrospinālo šķidrumu (CSF), vēl vairāk ierobežojot lielu molekulu un peptīdu iekļūšanu.
Šo šķēršļu dēļ smadzeņu iedarbības optimizēšana ir kritisks mērķis CNS zāļu atklāšanas laikā.
Smadzeņu iedarbības novērtēšana
Zāļu iedarbību CNS parasti novērtē, mērot zāļu koncentrāciju plazmā, smadzeņu audos un cerebrospinālajā šķidrumā. Tā kā intracelulāro zāļu koncentrācijas tieši mērīšana ir sarežģīta, pētnieki bieži izmanto CSF vai smadzeņu intersticiālu šķidrumu kā surogātrādītājus.
Parasti tiek izmantoti vairāki galvenie parametri:
Kp, smadzenes:Mēra kopējo zāļu sadalījumu starp smadzeņu audiem un plazmu.
Kp,uu:Atspoguļo brīvo zāļu koncentrācijas attiecību smadzenēs un plazmā, nodrošinot precīzāku BBB iespiešanās novērtējumu.
CSF koncentrācija:Bieži vien kalpo kā netiešs rādītājs bezmaksas zāļu iedarbībai smadzenēs.
Starp tiem,Kp,uuparasti tiek uzskatīts par informatīvāko parametru, jo tas atspoguļo gan pasīvo difūziju, gan transportera aktivitāti.
Kopējās BBB novērtēšanas metodes
CNS zāļu atklāšanas laikā parasti tiek izmantota in vitro un in vivo pieeju kombinācija.
Dzīvnieku farmakokinētikas pētījumijoprojām ir galvenā metode zāļu koncentrācijas noteikšanai plazmā, smadzeņu audos un CSF.
PAMPA-BBB testinovērtē pasīvo difūziju pa mākslīgo membrānu un plaši izmanto augstas{0}}caurlaidības skrīningam.
Šūnu -bāzēti BBB modeļi, tostarp MDCK-MDR1 un Caco-2 sistēmas, parasti izmanto, lai pētītu transportētāja-mediētu zāļu kustību, īpaši P-glikoproteīna (P-gp) izplūdi.
In situ smadzeņu perfūzijatiek uzskatīta par atsauces metodi tiešai BBB caurlaidības mērīšanai, lai gan tās tehniskā sarežģītība ierobežo ikdienas lietošanu.
P-gp nozīme
P-glikoproteīns (P-gp) ir viens no galvenajiem BBB izplūdes transportētājiem. Zāles, kas ir P-gp substrāti, tiek aktīvi transportētas no smadzenēm, samazinot terapeitisko iedarbību. P-gp mijiedarbības agrīna novērtēšana var palīdzēt optimizēt savienojuma dizainu un uzlabot CNS iespiešanos.
Prisys Biotech DMPK pakalpojumi
Prisys Biotech nodrošina visaptverošu DMPK atbalstu CNS zāļu izstrādei, ieskaitot in vivo farmakokinētikas pētījumus, ADMET novērtējumu, toksikokinētikas pētījumus un pielāgotas audu sadalījuma analīzes. Mūsu pieredzējušā komanda atbalsta vairākas dzīvnieku sugas, ievadīšanas veidus, paraugu ņemšanas stratēģijas un eksperimentālos plānus, lai palīdzētu paātrināt preklīnisko CNS zāļu atklāšanu.
